糖皮质激素的选药、使用方法与原则(内分泌学 肾上腺疾病)
除挽救患者生命作为急用和自身免疫疾病的治疗外,糖皮质激素不应作为首选治疗药物,而应是最后措施。必须根据疾病性质、病情程度、预后和病程,以及患者功能状况来全面考虑糖皮质激素的用量,寻找适宜和维持剂量,用药过程中应加强各项检查与观察。选择恰当制剂、给药途径与给药方法。糖皮质激素类药物虽然繁多,但其区别不外乎下列几点:抗炎强度、盐皮质激素作用强度、作用时间长短、价格和剂型等因素。根据患者的病情、药物的作用和副作用等特点综合分析,不难确定选择何种糖皮质激素制剂,而且可由一种制剂更换为另一种制剂。理想的糖皮质激素制剂应该作用时间长、疗效好、副作用相对较轻。
遵循最低有效剂量和缩短疗程与优先局部用药原则
为避免或减少糖皮质激素副作用的发生(下表),使用糖皮质激素时应遵行以下原则:应使用最小有效剂量;采用隔日疗法;如非甾体消炎药和慢作用药有效,则不用糖皮质激素;尽量用局部用药代替全身用药;短程冲击用药;对糖皮质激素用药患者的教育对防止严重并发症的发生也同样重要。
糖皮质激素治疗的副作用和并发症
局部用药治疗有效者应优先考虑局部给药。如溃疡性结肠炎,可用直肠栓剂或保留灌肠以减少全身副作用。支气管哮喘应强调使用糖皮质激素气雾制剂,既可明显减少用药剂量,降低副作用,又不影响疗效。但糖皮质激素吸入治疗不应作为肺部结节病的常规治疗。
替代治疗肾上腺皮质功能减退症
氢化可的松和可的松兼有糖皮质激素和盐皮质激素的作用,有较强的潴钠作用,故适用于肾上腺皮质功能不全的替代治疗。除此类疾病以外,一般常选用潴钠作用微弱的泼尼松或几乎无潴钠作用的DXM;DXM比其他制剂更易引起精神症状(特别是女性患者),较易导致抑郁症和食欲亢进;曲安西龙(氟羟氢化泼尼松龙或阿赛松)则易发生食欲减退和肌病。
长期应用糖皮质激素者可间断应用ACTH制剂来刺激肾上腺皮质功能,有利于内源性糖皮质激素分泌功能的恢复。ACTH可促进糖皮质激素和DHEA分泌,DHEA为促合成代谢激素,可部分对抗糖皮质激素引起的许多副作用。老年人、SLE及许多需要用糖皮质激素治疗的患者都存在肾上腺皮质功能不全,尤其是女性由于糖皮质激素抑制ACTH分泌,几乎均存在DHEA缺乏(男性的DHEA还可来源于睾丸),故主张在糖皮质激素的长程治疗中间断使用ACTH制剂。另一方面,外源性ACTH亦抑制内源性ACTH的合成和分泌,故有人不主张间断使用ACTH。是否用重组的人CRH能弥补这一缺点,尚待进一步证实。替代治疗分为长期替代治疗和应激替代治疗与抑制替代治疗3种。
长期替代治疗
适用于原发性或继发性肾上腺皮质功能减退。常用醋酸可的松(皮质素,25~37.5mg/d)或泼尼松(5~7.5mg/d)或氢化可的松(20~30mg/d)作替代治疗,但以用氢化可的松最好。给药方式应符合糖皮质激素的昼夜分泌节律,总量的2/3在早餐后给予,余下1/3量下午给予。但Howlett认为每日3次服用氢化可的松(早10mg、中5mg、晚5mg)方案方能取得最佳替代治疗效果。
应激替代治疗
正常人在感染、创伤等应激时,肾上腺皮质激素分泌增多,为机体防御功能的一个重要组成部分。肾上腺皮质功能减退患者在应激时,糖皮质激素需要量比平时增加2~5倍,具体量视应激轻重而定。应激过后,渐减至原来基础用量。当发生较重感染或大手术等严重应激时,应积极抢救,治疗原则同肾上腺危象。需用氢化可的松静注,开始24小时用量为300~400mg,病情好转后减量并改为口服给药,病情稳定后继续以维持量治疗。
抑制替代治疗
用于CAH,应用糖皮质激素以抑制ACTH的产生。开始时应用剂量宜较大(口服可的松:≥6岁,100mg/d;2~6岁,50mg/d;<2岁,25mg/d),使HPA皮质轴能得到有效的抑制。待应用1~2周后,尿中类固醇排出已控制到满意水平时,即可减少剂量,以维持其抑制作用。在2~6岁的患儿,口服可的松维持量为25~50mg/d,分3~4次服;而6~12岁者,可用50~75mg/d;2岁以下者,可用15~20mg/d。
药理剂量控制炎症和免疫排斥反应
药理剂量糖皮质激素除主要用于减轻炎症反应和免疫排斥反应外,也可用于增强调节血压反应,增强机体对毒性代谢产物或细菌毒素的耐受性,促进胃酸、胃蛋白酶分泌和兴奋中枢作用。
抗炎抗过敏和免疫抑制治疗的剂量和疗程取决于病变性质及治疗目的。糖皮质激素剂量的大小和疗程的长短,取决于病变的性质、病情的轻重以及治疗的目的等。对于同一疾病,由于病情不同,给药方法也不完全一样,因此须根据患者的具体情况进行处理,常有以下几种方法。
在实体组织排斥反应中,抗HLA抗体(anti-HLA antibodies)起了重要作用,而糖皮质激素可以有效地抑制免疫排斥反应。
糖皮质激素冲击疗法
主要用于抢救危重病例(如败血症、感染性休克、成人呼吸窘迫综合征、恶性突眼、甲状腺功能亢进危象、肝脏移植急性排异反应、异型输血反应、急性血管神经性水肿、严重过敏反应、狼疮性脑病和狼疮性肾炎等)。糖皮质激素冲击疗法最长时间为5天即停止,或减量维持。
短程和中程疗法可分为治疗和减量两个阶段;长程疗法可分为治疗、减量和维持3个阶段。①治疗阶段:冲击治疗,可用大剂量糖皮质激素溶于100ml溶液中,在15~20分钟内静脉滴注。如采用琥珀酸钠甲泼尼松龙,按15~30mg/kg体重剂量静脉注射,每日1~2次,必要时每8~12小时 1次,连续1~3天。还可用氢化可的松100~200mg/d或DXM10~20mg/d。具体剂量可视病情而定。短程和长程疗法,可口服泼尼松,轻至中度病情20~40mg/d,中至重度病情40~60mg/d。②减量阶段:经治疗阶段用药后症状好转,可逐渐减量,每3~5天减量1次,每次减少前次量的20%左右。需长期服用糖皮质激素者,减量速度宜慢,可5~7天减量1次,每次减少前次量的5%~10%。③维持阶段:根据病情确定维持量的大小,一般比正常生理状态下肾上腺皮质所分泌的皮质醇量稍高,如泼尼松7.5mg/ d、氢化可的松37.5mg/d。在维持给药期间,若病情复发或加重,应增加剂量,改为治疗量,待病情控制后,再改为维持量,以求得到最小而能控制疾病发作的维持量。若准备停药时,再将维持量逐渐减至生理剂量(如泼尼松,7.5mg/d),然后在停药前1周,每天静脉滴注ACTH 25U。由于长程疗法对药物使用的时间很长,发生副作用以及严重并发症的机会增多,有些可危及生命。故有些作者考虑应用每日单次疗法,其疗效与每日分次疗法相仿,对HPA系统的抑制作用减弱,但不能防止Cushing综合征的发生。
短程疗法
适用于中毒症状较重,机体过敏性反应较强,可能造成严重器质性损害者。主要是减轻毒性症状、抑制过敏状态、缓解症状及减轻器质性损害的严重程度。常用于结核性脑膜炎、胸膜炎,重症流行性出血热和出血坏死性小肠炎等。疗程1个月左右。
注射制剂供短期注射或静脉滴注用于短程治疗。氢化可的松琥珀酸钠、泼尼松龙琥珀酸钠、地塞米松注射剂等可供注射或滴注用,可在注射后立即发生效应,适用于病情危重需迅速获得糖皮质激素者,多尽量采用足量短时疗法。
中程疗法
适用于某些病程较长,病变较广泛伴多器官损害的疾病如急性风湿热等。疗程不超过2~3个月。
长程疗法
适用于反复发作性,累及多器官的慢性疾病,例如SLE、肾病综合征、溶血性贫血和血小板减少性紫癜等。疗程需半年至1年或更长时间。
分次给药法
常见的糖皮质激素投药方法有每天分次服药法、每天早上8时1次顿服法及两日量隔日服用法等。应根据病情和皮质醇分泌的特点,选择最接近于皮质醇生理分泌和最有效的给药方法。分次给药方法通常每天3~4次口服。泼尼松的开始用量为20~200mg/d,用量视病情轻重而定。具体剂量须个体化,如开始用量不足以控制病情应及时增加剂量;反之症状好转,尤其剂量过大,明显高于缓解症状的需要量时,用量适当减少。疗程长短主要决定于疾病本身的性质以及糖皮质激素治疗的目的与疗效。为减少糖皮质激素的不良反应,须密切观察病情,病情好转即应减量。如1日剂量<30mg,用药时间<3周,可将1日总剂量在晨8时前1次给予,然后逐步过渡到隔日给药。并根据病情好转程度,逐渐减量并以确定最低维持量。因减量而病情加重或复发者,须暂停减量;如减量过快,而出现糖皮质激素不足反应时,须减慢减量速度。长期用药最低维持量应高于正常安静状态皮质醇的分泌量。根据皮质醇的昼夜节律,早上给药法比午夜给药对肾上腺分泌的抑制作用弱1/2,而且比通常平均分3~4次给药要好。因多次给药明显地干扰了皮质醇的节律。近年来提出不等量2次给药法,将1日剂量分为两份,于午前用药1次(一般用全天量的3/4~2/3),午后用余下剂量(约为全天量的1/4~1/3)。实践证实此种给药方案不仅优于传统的等量多次给药,也优于1日1次给药法。
间歇给药法
儿童长期使用,即使较小剂量的糖皮质激素也可能抑制其生长发育,致生长迟滞。可能与糖皮质激素促进蛋白质分解、抑制蛋白质合成的作用、抑制GH的分泌和拮抗GH的外周作用有关。为避免糖皮质激素影响患儿的生长发育,可采用隔日疗法或选用不抑制GH分泌的ACTH制剂。使用GH可克服这种不良反应。 间歇给药仅适用于慢性疾病,如SLE、肾病综合征和慢性活动性肝炎等,经糖皮质激素分次给药治疗,病情已获控制而仍需继续巩固治疗者。可每周服3~4天(剂量相等于1周总量),然后停药4天或3天,如此每周重复并调整剂量。
隔日疗法是指每隔日早晨8时前1次服下两天的总量。其理论基础为:正常人糖皮质激素的分泌有明显的昼夜节律,即白天工作夜间休息的正常人,糖皮质激素的分泌高峰在晨间醒后的1小时左右(晨7~8点),以后其浓度逐渐下降,直到入睡前后达到最低水平,至午夜起分泌又逐渐增加。因此,隔日投药时间主要在早晨,此时内源性糖皮质激素水平正处于高峰,并通过负反馈机制抑制ACTH的分泌,这时服用外源性糖皮质激素不会对ACTH的正常分泌产生明显影响。傍晚时,内源性皮质激素减少,同时患者血液外源性糖皮质激素亦达低值,从而保证了体内ACTH的正常分泌以及次晨内源性皮质激素的产量,使患者在不服药当日仍保持糖皮质激素的分泌功能。隔日疗法是一种既能收到临床预期治疗效果,又能最大程度地减轻副作用和并发症及对HPA轴抑制的较理想的给药方法。
每天分次给药改为隔日给药后,多数患者能维持疗效,而且由于HPA轴恢复正常或接近正常,所需维持量会逐渐减少。隔日给药常选用泼尼松或泼尼松龙等中效糖皮质激素制剂,即使是较大的单一剂量(≤60mg),其血浆浓度在24小时内被完全清除,对HPA轴的抑制时间短于24小时;但其抗炎作用可持续约3天。长半衰期的糖皮质激素在血中浓度持续较高,如DXM(生物半衰期>48小时),在大剂量时仍可明显抑制HPA轴,无法达到隔日给药的预期效果。按泼尼松血浆半衰期推算,隔日疗法在投药日患者所能耐受的最大剂量为120mg。在实际临床应用中,一般为80~100mg。如患者每日接受60mg泼尼松治疗,首先应将每日剂量减少至40~50mg时再开始改隔日投药,这样投药日的剂量就应增加到80~100mg,与此同时逐步撤减不服药日的剂量,开始时每次减少5~10mg,当减至每日20mg时放慢减药速度,每次减2.5mg直到在不服药日完全停药。减药的速度取决于其病情变化及患者对撤药的耐受性。对大多数疾病来说,都应尽可能地减少糖皮质激素的用量,直至完全停药而仍能控制病情。但在有些疾病,如SLE等,要做到这点并非易事。此时减为隔日用药的益处就更明显。从每日疗法转换为隔日疗法一个常见的错误是药物撤减太快。
口服制剂用于长程治疗
大多数糖皮质激素制剂可经胃肠道迅速吸收,生物利用度高,不受进食的干扰,且应用方便,故片剂为常用剂型,适用于在较短时间内产生疗效或中、长程治疗者。用于口服的糖皮质激素有氢化可的松、醋酸泼尼松、泼尼松龙和DXM等。口服片剂经肠道吸收,在血浆中的半衰期长短各异,可的松约30分钟,DXM可超过5小时。不论何种制剂口服12小时后,虽在血浆中完全消失,但其与细胞内受体结合所产生的生物效应可持续更长时间。泼尼松可抑制HPA轴约36小时之久,DXM则更长,可达72小时。
严重肝损害者选用氢化可的松/泼尼松龙/阿赛松治疗
可的松和泼尼松口服后在肝内分别转变为氢化可的松(皮质醇)或泼尼松龙后才具有生物活性。因此,肝脏严重损害者以使用氢化可的松、泼尼松龙(泼尼松龙)或阿赛松为宜,因为这些糖皮质激素较少增加肝脏的代谢负担。
应用糖皮质激素治疗时,不但要严格掌握适应证,而且要根据病情选择合理的用药方法及疗程,防止滥用,避免不良反应和并发症。
增加蛋白质摄入并用同化激素促进伤口愈合
糖皮质激素抑制伤口愈合,干扰或抑制与伤口愈合有关的细胞因子和生长因子(各种生长因子、酶、基质分子等)的表达。糖皮质激素促进蛋白质的分解,抑制成纤维细胞的增殖和瘢痕形成,致使伤口愈合不良。为促进伤口愈合,应增加蛋白质的摄入量,并加用蛋白质同化激素治疗。