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一般嗜铬细胞瘤的手术治疗(内分泌学 肾上腺疾病)

导语:一般嗜铬细胞瘤的手术治疗属于内分泌学下的肾上腺疾病分支内容。本篇围绕内分泌学 一般嗜铬细胞瘤的手术治疗主题,主要讲述嗜铬细胞,嗜铬细胞瘤等方面医学知识。

根据嗜铬细胞瘤性质和患者情况确定治疗方案

  1. 一般嗜铬细胞瘤降压治疗:应用α阻滞剂哌唑嗪(prazosin)、 多沙唑嗪(doxazosin)、特拉唑嗪(terazosin)或酚苄明(phenoxybenzamine),亦可考虑用α-甲基多巴(α-methyldopa)或可乐定(clonidine)控制血压。
  2. 良性嗜铬细胞瘤手术治疗:病情控制后,良性嗜铬细胞瘤应手术切除。具体措施是:①手术前,避免使用β阻滞剂,除非患者存在心律失常或已经使用了足够的α阻滞剂;②做好术前的充分准备;③除非为巨大肿瘤,否则首选腹腔镜下切除术;④严重高血压者术前应降压药物治疗的时间为10~14天;酚苄明10~20mg/次,每天2~3次;哌唑嗪1~3mg/次,每天3次;特拉唑嗪2~10mg/次,每天2次;多沙唑嗪2~4mg/次,每天2~3次;⑤必要时,应同时应用酪氨酸羟化酶抑制剂(tyrosine hydroxylase inhibitor),如甲基酪氨酸(metyrosine),0.25~1g/次,每天4次;⑥于手术前立即输注液体,确保血容量充足,以避免肿瘤切除后发生休克;⑦出现高血压危象时,立即静脉给予盐酸酚妥拉明,如果出现心律失常,应同时静脉注射普萘洛尔。
  3. 妊娠合并嗜铬细胞瘤的处理:合并嗜铬细胞瘤的早期妊娠妇女应终止妊娠,并应用α阻滞剂和β阻滞剂,终止妊娠后立即切除嗜铬细胞瘤;合并嗜铬细胞瘤的晚期妊娠妇女,亦在α阻滞剂和β阻滞剂治疗的基础上,进行选择性剖宫术,并于术后立即切除嗜铬细胞瘤。
  4. 恶性嗜铬细胞瘤治疗:恶性嗜铬细胞瘤不能手术者,可应用α阻滞剂和β阻滞剂控制症状,并同时使用化疗(如环磷酰胺、长春新碱、氮烯唑胺);如果疗效不佳,可考虑用大剂量131I-MIBG(间碘苯甲胍)治疗。

根据情况选择镜下切除术或开放手术

手术切除是嗜铬细胞瘤最终的治疗手段,一经确诊,应争取尽早手术,以免因高血压危象反复发作而危及生命。但如术前准备不充分,手术切除的死亡率和致残率可高达40%。因此,在手术前必须进行一段时间(一般为2周)的肾上腺能受体阻滞治疗,以抑制过度受刺激的交感神经系统,恢复有效血容量,提高患者的手术耐受力。

根据病因、肿瘤的良恶性质及预后不同,嗜铬细胞瘤的处治方案有所区别。临床上,常首先根据影像资料来鉴别肿瘤的良恶性质决定手术方案及术后的进一步治疗与追踪策略。影像检查提示恶性者应行SDHB基因检测,并在根治手术后对病情进行定期追踪,根据追踪结果,分别给予再次手术、放疗或化疗。影像检查能证明为良性者一般行内镜下切除术,并在术后行SDHB基因检测、肿瘤病理检查、端粒酶与尿多巴胺测定;SDHB基因突变者的术后处置与影像检查提示恶性者相同,而无SDHB基因突变者亦需定期检测甲氧肾上腺素水平至少5年。

腹腔镜下肿瘤切除术

一般认为适合于治疗直径<6cm的单侧或双侧嗜铬细胞瘤,治疗直径>6cm的嗜铬细胞瘤血供较复杂,游离操作及取出均困难,同时肿瘤瘤体大,恶性可能性也高。但某些学者认为瘤体的大小不应成为限制腹腔镜手术的指标,但必须根据肿瘤有无局部浸润、包膜是否光滑等排除恶性肿瘤。

手术禁忌证为:①全身情况差,不能耐受麻醉或手术;②有全身出血性疾病;③伴有严重心、肺疾病,已有心肌损害及动脉硬化;④患者以往曾手术,粘连严重者;⑤伴各种疝及妊娠已3个月以上者;⑥术前已确诊为恶性嗜铬细胞瘤者。术前准备同常规手术。

手术径路主要有两种:①经腹腔径路:可分为前入路经腹腔和侧入路经腹腔。优点为解剖标志清楚,视野开阔,定位容易,适用于各种病例,尤其适用于肾上腺位置较高,肿瘤体积较大和需要进行双侧肾上腺探查(如家族性嗜铬细胞瘤)的病例,提供完整、彻底切除的可能性;并可同时检查腹腔内其他脏器,比腹膜后腔镜易掌握。缺点为需较多的套管,对腹腔有一定的干扰,有致肠损伤、肠麻痹和腹膜炎的危险。腹腔内感染、手术等病史也限制了其使用。②经腹膜后径路:可分为侧入路腹膜后和后入路腹膜后。优点为途径直接,穿刺安全,损伤少,不干扰腹腔,通常只需3个套管即可完成手术;后入路在双侧肾上腺手术时不必变换体位。缺点为腹膜后操作空间较小,显露不充分,解剖标志不明确,定位相对困难;CO2 回吸收增加易发生皮下气肿;气囊或水囊压迫周围组织及肾上腺,在嗜铬细胞瘤患者有引起儿茶酚胺释放造成术中血压波动的可能性。

术中并发症主要有血管损伤、周围脏器损伤、出血(>500ml)、皮下气肿、气胸、放射性肩关节疼痛等。术后并发症有轻度麻痹性肠梗阻、伤口感染、腹膜后血肿、对侧肺不张等。并发症的发生与病例选择、操作熟练程度、手术径路选择有关。微创手术的创伤小、失血少、住院时间短、恢复快。比较不同路径腹腔镜手术及左右侧腹腔镜手术的临床疗效,在手术时间、失血量、住院时间、转开放手术和并发症方面无显著差异。有报道气腹可引起嗜铬细胞瘤儿茶酚胺释放,相对于非嗜铬细胞瘤的腹腔镜肾上腺切除术,气腹压力应较小,约12mmHg,腹膜后球囊扩张的注水量也应比非嗜铬细胞瘤少,最好<300ml,以免过大压力对肿瘤的挤压。嗜铬细胞瘤腹腔镜手术与其他肾上腺良性肿瘤腹腔镜手术比较,风险较大、手术时间长、失血量多、并发症和转开放手术也相对较多。Kercher等报道了39例嗜铬细胞瘤患者腹腔镜肾上腺切除术治疗的临床效果:术后平均随访14个月均未发现内分泌方面的异常,CT和超声检查也无一例肿瘤残留或复发,说明腹腔镜肾上腺切除术的治疗效果是满意的。

经腹肿瘤切除术

如肿瘤限于一侧,则行一侧肾上腺切除术。如为双侧肾上腺肿瘤,可切除双侧肾上腺,同时补充外源性糖皮质激素。

术前药物降压并消耗儿茶酚胺

嗜铬细胞瘤手术前应进行如下处理。

术前准备

嗜铬细胞瘤分泌大量的儿茶酚胺类物质,使患者微循环血管床长期处于收缩状态,血容量减少,并有高血压。患者受精神刺激、剧烈运动或肿瘤被挤压可导致肿瘤释放大量的儿茶酚胺类物质,使血儿茶酚胺类物质剧增,产生严重的高血压危象,并发心衰、肺水肿、脑出血等。手术切除肿瘤后,血儿茶酚胺类物质骤减,微循环血管床突然扩张,血管容积与血液量不相称,可发生低血压或休克。因此手术成功的关键是充分的术前准备,术前应常规给予药物治疗。

手术的安全性与术前准备密切相关,潘东亮等根据嗜铬细胞瘤患者的术前临床表现、24小时尿儿茶酚胺中去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺的浓度进行临床功能分级,然后根据临床功能分级进行术前准备,使术前准备具有更强的针对性和安全性,缩短术前准备时间,节约医疗资源,减轻患者经济负担。分级标准:①功能0级:血压≤140/90mmHg,尿去甲肾上腺素<40.65μg/24h,肾上腺素<6.42μg/24h,多巴胺<330.59μg/24h。②功能1级:血压≤140/90mmHg,尿去甲肾上腺素>40.65μg/24h或肾上腺素>6.42μg/24h或多巴胺>330.59μg/24h。③功能2级:具有典型儿茶酚胺增多的表现。④功能3级:具有典型儿茶酚胺增多的表现且引起心脑血管意外者。

功能0级围术期血流动力学指标稳定,术前无需扩容;功能1级血压有不同程度的波动,在刺激情况下可引起血流动力学变化,提示具有一定的功能,术前宜口服酚苄明5~10mg/d,持续1周;功能2级术前应充分扩容,口服酚苄明30~240mg/d,持续4周;功能3级术前准备时间应长,充分扩容,加用心脑复苏治疗,心脑肺功能基本正常后方可实施手术。术前用β-肾上腺能受体阻滞剂(如拉贝洛尔,labetalol)治疗的患者,可使用儿茶酚胺合成抑制剂(如metyosine)加α阻滞剂进行术前准备。

术前准备的标准是:血压稳定在120/80mmHg左右,无阵发性血压升高、心悸、多汗等现象,体重增加,血细胞比容减少(<0.45),用酚妥拉明滴注血压不再下降;此外患者感觉有轻度鼻塞,四肢末端发凉的感觉消失或有温暖感,甲床由治疗前的苍白转为红润。

术前高血压治疗

嗜铬细胞瘤的诊断一旦成立,患者应立即接受α-肾上腺能受体阻滞剂治疗。从理论上讲,嗜铬细胞瘤的术前准备应优先选用非竞争性α-肾上腺能受体阻滞剂,因为在高浓度的儿茶酚胺(有时可高达正常时的500倍)条件下,竟争性α-肾上腺能受体阻滞剂的作用可被儿茶酚胺完全抵消。但是α受体的作用被全部阻滞后,血压下降使手术者误认为肿瘤已经切除干净而导致术后复发。

1、α受体阻滞剂

①酚苄明(氧苯苄胺):是长效的、非选择性的、非竞争性的α受体阻滞剂。口服作用可以累积,并可持续数天,常用于手术前准备。起始剂量为10mg每12小时 1次,然后每2天增加10mg,直到发作停止,血压控制。大部分患者需40~80mg/d才能控制血压,少数患者需要200mg/ d或更大剂量。术前使用酚苄明一般应在1周以上。如果患者新近伴有心肌梗死、或已经并发了儿茶酚胺性心肌病,或儿茶酚胺性血管炎(catecholamine-induced vasculitis),术前α-肾上腺能受体阻滞剂和β-肾上腺能受体阻滞剂的准备时间应在3周以上,如仍不满足手术条件,可长期用药物控制血压。本药的不良反应有鼻黏膜充血、鼻塞、心动过速、直立性低血压等。该药的半衰期长,可引起术后低血压。②酚妥拉明:是短效的非选择性的α-肾上腺能受体阻滞剂,对α1 和α2受体的阻断作用相等,其作用迅速,半衰期短,需反复静脉注射或静脉滴注,用于高血压危象发作时,手术中控制血压,不适用长期治疗和术前准备。③哌唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪:都是选择性α1-受体阻滞剂,也可用于嗜铬细胞瘤的术前准备。哌唑嗪半衰期2~3小时,作用时间6~10小时,起始剂量每次1mg,逐渐增加到每次2~5mg,每天4~6次;特拉唑嗪半衰期为12小时,起始剂量1mg,逐渐增至2~5mg,每天1次;多沙唑嗪半衰期为11小时,起始剂量0.5mg,逐增至2~8mg,每天1次。乌拉地尔(压宁定)也是一种α受体阻滞剂,其不仅阻断突触后α1受体,还阻断外周α2受体,而且可降低延髓心血管中枢的交感反馈作用,对心率无明显影响,也可作术前准备。

2、β-受体阻滞剂

用α受体阻滞剂治疗后数日,β肾上腺能活动相对增强,可以导致心动过速,心肌收缩力增强,心肌耗O2增加。此时应加用β-肾上腺能受体阻滞剂阻断心肌β受体,使心率减慢,心排血量减少,血压下降。但β受体阻滞剂必须在α受体阻滞剂起作用以后使用,如果在不用α受体阻滞剂前使用,β受体阻滞剂可以阻断β受体所介导的骨骼肌血管舒张作用,导致血压升高,并能导致高血压危象的发作。当肿瘤分泌的主要是肾上腺素时,这种现象更加明显,故强调在使用α受体阻滞剂后出现心动过速时开始使用β受体阻滞剂。通常以小剂量开始,然后根据心率调整剂量。β受体阻滞剂除控制心率外,还可以阻止产热、减少出汗、缓解心绞痛,但有时可诱发心衰。常用的β受体阻滞剂有普萘洛尔、阿替洛尔(氨酰心安)、美托洛尔(美多心安)等,后两者为选择性β1-受体阻滞剂,无明显的抑制心肌收缩力的作用。并非所有的嗜铬细胞瘤患者都需加用β受体阻滞剂,一般仅在α受体阻滞剂使用后出现心动过速和室上性心律失常时使用。

3、儿茶酚胺合成抑制剂

甲基酪氨酸(metyrosine)是酪氨酸羟化酶的竞争性抑制剂,可阻断儿茶酚胺合成过程中的限速反应,使儿茶酚胺合成减少。在嗜铬细胞瘤的患者,可降低术前及术中血压,减少术中血量丢失和输血量。起始剂量为0.25g,每6~8小时 1次,根据血压及血和尿儿茶酚胺水平来调整剂量,一般使用剂量为1.5~4g/d,可抑制儿茶酚胺合成量的50%~80%。此药目前已用于术前准备和非手术患者的长期治疗。其副作用为嗜睡、抑郁、消化道症状,少数老年人可有锥体外系症状,停药或减量后以上症状可消失。

4、其他降压药物

由于钙离子参与儿茶酚胺释放的调节,钙通道阻滞剂可以通过阻断钙离子内流而抑制肿瘤细胞儿茶酚胺的释放;并且钙通道阻滞剂还可以直接扩张小动脉降低外周阻力,从而降低血压、增加冠脉血流量,预防儿茶酚胺引起的冠脉痉挛和心肌损伤,适用于伴有冠心病和儿茶酚胺心肌病的嗜铬细胞瘤患者。增高的去甲肾上腺素直接作用于肾小球入球小动脉的肾上腺能受体,刺激肾小球旁细胞的肾素分泌,低血容量和直立性低血压又进一步使血浆肾素增高,因此ACEI对嗜铬细胞瘤高血压也有一定的降低作用。硝普钠通过扩张周围血管、降低外周阻力使血压下降,可用于嗜铬细胞瘤高血压危象发作时或手术中血压持续增高时的抢救。

生长抑素类似物和生长抑素受体拮抗剂治疗

生长抑素可抑制内分泌细胞及外分泌细胞的生长和功能。体外试验发现,生长抑素也可抑制嗜铬细胞瘤瘤细胞的生长,用免疫组化方法发现生长抑素受体(SSTR 2A)抗体可抑制各种神经内分泌肿瘤的生长和分泌激素功能,这些都可以成为治疗恶性嗜铬细胞瘤无法手术时的新途径,但目前尚缺乏有关的临床试验。

补充血容量和心肌保护治疗

血压基本控制后,患者于术前5天开始高钠饮食,必要时在手术前静脉输注血浆或其他胶体溶液,血容量恢复正常后,发生直立性低血压的频率和程度可明显减轻。如考虑使用氟烷麻醉,术前应输血或红细胞300~400ml。高浓度儿茶酚胺对心肌的损害十分严重,可引起心律失常、心力衰竭,使手术危险性增大,故术前进行心肌营养治疗非常重要,也极为必要,对增加心脏储备功能及提高术中对病理生理骤变的承受力有很大帮助。

术中与术后稳定血压并处理低血糖症

血压监测和输液

手术中应持续监测血压、心率、中心静脉压和心电图,有心脏疾病的患者应监测肺动脉楔压,仔细记录失血情况,控制输液速度(包括盐水、白蛋白和血浆),输入量一般应等于失血量,如用甲氧氟烷麻醉,因其可扩张血管床,故应在失血的基础上增补400~800ml液体,亦可在手术开始前先输全血或红细胞300~400ml,术中出现低血压时迅速补充血容量,中心静脉压和肺毛细血管楔压降低是血容量不足的指标,应将其维持在正常范围内,如血容量已补足,中心静脉压正常而血压仍低于正常,可用0.1~0.5mg 去甲肾上腺素静脉推注或滴注维持正常血压。

手术注意事项

无论采取何种术式,在切除肿瘤时应尽量减少对肿瘤组织的挤压,仔细沿肿瘤包膜分离后先结扎肿瘤内侧血管组织,以减少肿瘤内激素进入血液循环。在钳夹肿瘤主要血管或反复触碰肿瘤时应通知麻醉师密切观察血压变化,若血压变化过大或血压控制不佳,应暂停手术操作,防止心脑血管意外。术者与麻醉师之间良好的交流与配合是手术安全与稳定血压的重要保障。处理多发性瘤体,尤其位于大动脉旁瘤体,应先摘除位置深、瘤体大、解剖分离困难的瘤体为宜。最后处理解剖上易摘除的瘤体,以避免在最后处理切除困难瘤体时可能发生的较多出血及仓促彻底去瘤体后引起剧烈的循环生理的骤变。

高血压发作的处理

术中和手术后1周内,患者交感神经末梢仍有过量的儿茶酚胺储存,故在这段时间内应避免使用促使儿茶酚胺释放的药物。应测定血浆和尿儿茶酚胺及代谢产物水平,以确定所有有功能的嗜铬细胞瘤是否被全部切除。如手术后仍有血压增高,可能为输液过量和自主神经系统调节功能不稳定引起,但一般发生在手术后24小时内,如血压持续不降,则应考虑是否还有未切除的肿瘤,应再做生化检查和影像学检查,必要时再次手术探查。如肿瘤为双侧性,术前和术中行超声检查可提高诊断效率,避免遗漏多发性肿瘤病灶。钙通道阻滞剂(如尼卡地平,nicardipine)对手术操作引起的血管收缩有很好的阻滞和预防作用。术中如出现高血压发作,可静脉注射1~5mg酚妥拉明或持续静滴酚妥拉明或硝普钠,如出现心率显著加快和心律失常,可静脉注射0.5~1mg普萘洛尔,但必须同时使用α受体阻滞剂,否则会引起血压极度升高。如对普萘洛尔反应不佳可加用利多卡因。最近有用拉贝洛尔控制术中高血压,切皮前静脉注入大量(2mg/kg)拉贝洛尔,术中可维持血压平稳近6.5小时,而不需辅助降压药,只在给药后引起心动过缓时需补充阿托品0.4mg静注。艾司洛尔是新型速效选择性β1-阻滞剂,由于其分布半衰期仅2分钟,消除半衰期又很短(8分钟),很适于在该手术中应用,特别是在降压时对舒张压下降缓和,有利于心肌灌注,更适宜于并存冠心病患者的肿瘤切除,停药后很少导致低血压。硫酸镁能抑制肾上腺髓质及周围交感神经末梢释放儿茶酚胺,并直接阻滞儿茶酚胺受体及直接扩张血管壁,故其控制术中高血压往往可取得满意效果。需用血管收缩药物时可用酒石酸去甲肾上腺素和去氧肾上腺素(苯肾上腺素),间接作用于交感神经节促使儿茶酚胺释放的药物无预期作用。

低血压发作的处理

肿瘤切除后血儿茶酚胺浓度急剧下降,血管床扩张,有效血容量骤减,常可导致低血压,因此肿瘤切除后应立即停用α受体阻滞剂,并补充血容量,使中心静脉压维持在正常范围内,必要时使用血管收缩药物。

低血糖症处理

偶尔,肿瘤切除后因刺激胰岛素的大量分泌,加上儿茶酚胺水平的急剧下降,可出现严重的低血糖反应。故应严密监测血糖,并及时做好预防性处理。

术中避免心泵抑制/交感兴奋/高血压危象

麻醉前禁用阿托品、吗啡以及某些肌松剂如筒箭毒等,因为其可抑制迷走神经,使血压增高,心率加速,并可诱发心律失常。麻醉前用药可使用东莨菪碱和苯巴比妥,肌松剂可用琥珀胆碱和泮库溴铵(pancuronium)。在未用α受体阻滞剂前,很多麻醉剂可诱发嗜铬细胞瘤高血压危象,肾上腺能被阻滞后,麻醉剂的选择与常规手术相同。一氧化氮、硫喷妥钠、常规麻醉剂及甲氧氟烷结合使用是比较好的麻醉方法。甲氧氟烷不引起或很少引起交感神经、肾上腺髓质的活动增加,可降低周围血管对去甲肾上腺素的反应,从而造成某种程度的血管松弛,有利于血管床的开放和血容量的补充,手术过程中血压也较稳定。用其作麻醉剂时,可在术前先输全血或红细胞300~400ml以补充血容量。

所有的卤化糖类包括甲氧氟烷,均可引发或加强儿茶酚胺所致的心律失常。异氟烷的扩血管降压效果也有利于手术,且不受儿茶酚胺导致的心律失常的影响。吸入麻醉药七氟烷用于嗜铬细胞瘤手术获得良好效果,且测定血中儿茶酚胺含量与七氟烷无关,停药后苏醒迅速。连续硬膜外麻醉通过交感阻滞扩张阻滞区血管可有效地控制嗜铬细胞瘤术中高血压,但不能消除患者因为不适感而导致的应激反应。近年来国内外多采取硬膜外麻醉复合浅全麻用于该手术,通过T8~9间隙插入硬膜外导管,用1.6%利多卡因加0.2%丁卡因间断注入,全麻多用静脉诱导,芬太尼4~5μg/kg,硫喷妥钠5mg/kg或咪达唑仑2~5mg静脉注入,并注入维库溴铵6~8mg协助气管插管,维持多吸入N2O∶O2=1∶1,并用异氟烷或七氟烷吸入。