成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）分型与发病机制(内分泌学 糖尿病)

在1997年美国糖尿病学会（ADA）和1999年世界卫生组织（WHO）提出的糖尿病分型新建议中，成人隐匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）归属为免疫介导性T1DM（1型糖尿病）的亚型。

LADA命名与分型逐渐趋向统一

LADA命名

1977年，英国Irvine观察到非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）患者中，部分人胰岛细胞抗体（ICA）呈阳性，多无肥胖，血浆C肽低，易出现继发口服降糖药失效且伴有较高比例的自身免疫病病史。1986年，芬兰Groop等报道ICA阳性的NIDDM患者C肽低，但最初不需胰岛素治疗，人HLA-DR3和DR4频率增加，随访观察其β细胞功能持续下降，称之为隐匿性（latent）或迟发性（late-onset）T1DM。1987年，日本Kobayashi将其命名为“缓慢进展性胰岛素依赖型糖尿病”（slowly progressive IDDM）。还有学者认为此类糖尿病为T1DM和T2DM间的过渡类型，其患者兼有T1DM（胰岛素缺乏和胰岛自身抗体）和T2DM（胰岛素抵抗和肥胖）的特点，故称其为“1.5型糖尿病”。1990年，美国Baekkeskov等首次证明胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）患者体内胰岛64kD抗原的本质是谷氨酸脱羧酶 （GAD），并建立了GAD抗体（GADAb）的免疫沉淀酶活性分析法。1993年，澳大利亚Tuomi等对1组成年发病的NIDDM患者检测GADAb，发现有较高阳性率，并将此类糖尿病命名为“LADA”。

目前“LADA”这一命名最为常用。最近，有学者建议在临床工作中以“AIDA”（成人自身免疫性糖尿病，autoimmune diabetes in adult）来替代“LADA”这一简称，而LADA仅在科研中使用，以避免临床医师对“latent（隐匿性）”一词产生误解。

分型

随着近年对LADA研究的深入，人们发现其作为一种特殊类型的糖尿病，患者的临床表型具有明显的异质性：既有类似于经典T1DM、胰岛功能快速衰竭的患者，又有十几年病程都无明显进展的患者；既有特别消瘦的患者，又有肥胖或伴有代谢综合征的患者。学者们在研究中发现这种异质性可通过抗体滴度的水平予以解释。2001年，Lohmann等观察到ICA和GADAb均阳性和携高滴度GADAb的LADA患者的临床特征更接近于T1DM，而单一抗体阳性或携低滴度抗体的LADA患者则更类似于T2DM，并将它们分别命名为“LADA-type 1”和“LADA-type 2”即LADA-1型和LADA-2型。相关研究亦发现以GADAb滴度指数0.3为界划分的2个LADA亚型患者的临床特征存在显著的不同，结果与Lohmann相似。这表明糖尿病是一个连续的疾病谱，LADA处于自身免疫机制介导的经典T1DM和以胰岛素抵抗为主的T2DM之间，是既存在胰岛素分泌缺陷又存在胰岛素抵抗的过渡类型——1.5型糖尿病。

LADA病因和发病机制与经典T1DM不同

胰岛自身抗体数目/滴度/GADAb表达频率存在差异

LADA的T细胞免疫功能及胰岛免疫病理观察甚少。Brooks-Worrell等观察了LADA患者外周血单个核细胞（PBMC）对人胰岛蛋白的增殖反应。Shimada等报告了1例日本女性LADA患者T细胞浸润胰岛的活检情况。上述有限的资料均支持LADA是一种T细胞介导的自身免疫性疾病。然而，如能针对ICA阳性而GADAb、IA-2Ab及IAA均阴性的LADA患者探讨新的胰岛自身抗原，如能细致检测其胰岛自身抗原（GAD、IA-2和胰岛素原等）特异性T细胞功能，如能对其胰腺进行活检或尸检，定性或定量地揭示LADA胰岛炎与经典T1DM的异同，这些研究无疑将有助于进一步阐明LADA的发病机制。

LADA具有较高的T1DM易感基因频率

LADA的上述免疫反应与临床进程是否存在相应的遗传学基础？Tuomi等研究表明，与经典T1DM关联的HLA-Ⅱ类等位基因如DR3、DR4、DQ2 和DQ8的频率由高到低的顺序为经典T1DM、LADA和健康对照。但UKPDS显示，HLA-DR3、HLADR4及HLA-DR3/4频率在LADA与经典T1DM中相似，且随LADA诊断年龄的增加而降低；HLA基因型与诊断后6年使用胰岛素治疗的概率无关，而HLA-DQ易感基因型与＜ 55岁组LADA的胰岛自身抗体滴度相关。LADA的易感基因研究有待深入，开展中国人群的大样本研究，包括HLA单体型、胰岛素启动子串联重复序列数目（INS-VNTR）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen，CTLA-4）和主要组织相容复合物Ⅰ类链相关基因A（MHC class I chain-related gene A，MICA）等候选基因筛查以及其他经典T1DM和（或）T2DM相关基因的比较研究均有待进行。给LADA患者的无糖尿病的后代静脉注射葡萄糖刺激后，胰岛素的释放水平降低，提示其后代胰岛分泌功能受损与遗传因素的影响有关。

Vauhkonen等给LADA患者的无糖尿病的后代静脉注射葡萄糖，刺激的胰岛素释放水平降低，提示其胰岛分泌功能受损。进一步研究显示，GADAb阳性LADA患者的子女还存在胰岛素原及胰岛素原/C肽比值的升高，而ICA阳性LADA患者的子女则无胰岛素原分泌的异常，而以胰岛最大储备功能受损为主，提示其与遗传因素的影响有关，且具有一定的异质性。

LADA易患性和保护性基因与经典T1DM不同

LADA具有较高的T1DM易感基因频率，如HLA-DR3/ DR4、HLA-BW54、HLA-DQB1*0201/0302和HLA-DRB1*03-DQA1*0501-DQB1*0201等。LADA的HLA表型与经典T1DM并不完全相同，且具有种族特异性，在正常人群亦有一定分布。T1DM高危基因HLA-DQB1*0201/0302的频率在携带高滴度GADAb的经典T1DM患者中最高，在GADAb阳性的LADA中次之，T2DM中最低，提示该基因频率与GADAb滴度呈正相关；而保护型基因HLA-DQB1*0602（3）的频率在3组中的分布恰与易感基因相反，提示LADA易患性和保护性基因与经典T1DM存在差异，这种差异与缓慢进展的胰岛自身免疫破坏有关。

比较LADA（根据GADAb滴度分为LADA-1型和LADA-2型组，即GADAb≥0.3者为LADA-1型，GADAb＜0.3 为LADA-2型）和经典T1DM患者（分为青少年急性起病和成人急性起病组）的T1DM的HLA-DQ易感基因和易感单体型，发现HLA-DQ易感或保护性基因频率在青少年T1DM、成人T1DM、LADA-1型和LADA-2型呈现为一个连续的谱，LADA-1型与经典T1DM患者的易感基因和易感单体型频率相似，且均高于正常对照，而保护性等位基因和单体型频率较正常人下降，而LADA-2型与正常组无差异。说明HLA-DQ介导的胰岛β细胞自身免疫损害在LADA-1型的发病中起重要作用，而在LADA-2型的发病中可能仅起次要作用。

除HLA外，尚有胰岛素基因的Ⅰ类数目可变的串联重复序列（VNTR）位点、CTLA-4基因外显子1G等位基因和MICA5等位基因多态性与LADA存在关联。总的来说，由于目前对LADA易感基因的研究多局限于T1DM的相关基因，且与正常人部分重叠，故不能作为LADA诊断的独立指标，仅起辅助作用。