先天性第XⅢ因子缺乏症(血液病学 第XⅢ因子缺乏症)

自1960年瑞士Dukert首例报道，该病为少见的凝血因子缺乏的遗传性疾病，目前认为其发病率为1/100万～300万人，此病呈常染色体隐性遗传，约1/3病例发生在双亲有血缘关系的家庭。

病因和发病机制

血浆第XⅢ因子是由2条α亚单位和2条β亚单位组成的四聚体糖蛋白，即α₂β₂，分子量约为340kDa。α-链蛋白质有活性位点半胱氨酸起转酰胺酶作用，β-链无酶作用而具有载体蛋白的功能。凝血酶裂解α链的精氨酸37-甘氨酸38肽键，暴露活性点位半胱氨酸使第XⅢ因子激活。激活的第XⅢ因子（XⅢa）是一种转酰胺酶，在钙离子参与下，催化纤维蛋白单体和多聚体之间的氢链连接，转变为以共价键酰胺键连接，即形成γ-谷氨酰胺-ε赖氨酸键。这种交联连接使纤维蛋白凝块的稳定性增加。第XⅢa因子通过纤维蛋白的Aα-链交联和抑制连接于交联纤维蛋白的纤溶酶原，对纤溶具有抵抗作用。第XⅢa因子也将α₂-抗纤溶酶交联于纤维蛋白，这也增加纤溶酶原抵抗。第XⅢ因子严重缺乏使纤维蛋白不稳固而容易溶解，并减弱了抑制纤溶酶原和交联α₂抗纤溶酶的作用。使对血块溶解的抵抗减弱，从而引起出血。其特点是创伤后迟缓发生。

第XⅢ因子不仅在血浆中存在，在血小板、巨核细胞和单核-巨噬细胞中也存在。血浆第XⅢ因子为α₂β₂结构，而在上述细胞内的第XⅢ因子没有β链，分子呈α₂结构。第XⅢ因子多表型表达可能与这种分布不同及分子结构不同有关。虽然缺少β链，细胞内形成的α₂第XⅢ因子也有纤维蛋白交联作用。细胞内第XⅢ因子的特效功能仍没有确切了解。输注治疗提示了其生理功能。输注后出血症状停止，血浆第XⅢ因子上升，但不能产生完全正常的血凝块。原因是一些患者血浆和细胞内缺乏第XⅢ因子，输注治疗只纠正血浆第XⅢ因子的缺乏。表明细胞内第XⅢ因子可能在生成正常血凝块中起作用。

编码α链蛋白质基因位于第6对染色体（6p24～p25），而β链的基因位于第1对染色体（1q31～q32. 1）。血浆中除四聚体第XⅢ因子外，也存在未结合的游离β链蛋白质。游离β蛋白质的浓度在正常人、杂合子2纯合子患者中几乎恒定。因而第XⅢ因子的缺乏是由于α链蛋白质的缺乏，α链的变化也引起α₂β₂复合物中α链浓度的改变，但是游离β链仍接近恒定。杂合子患者有这些第XⅢ因子的蛋白质，止血机制正常。第XⅢ因子浓度低于1%才发生临床出血症状，2%～3%的浓度就可以使出血停止。第XⅢ因子半衰期约10天。因而输注少量血浆即可达到治疗目的。β链蛋白质缺乏引起XⅢ因子缺乏的病例仅有3例报道。许多α链基因缺陷已经阐明，错义突变最常见，也有无义突变、插入突变、碱基缺失等。

临床表现

仅纯合子患者有出血症状，出现出血的患者血浆第XⅢ因子的水平常低于正常人的1%。出血严重程度可为中等、严重，甚至危及生命。脐带出血最为常见，几乎所有报道病例均发生过。特点是重复出血，即脐带剪断后，血凝块形成，但24～36小时后，血凝块破裂导致重复出血。虽然局部处理暂时可以止血，但这种情况如果不进行输血治疗会继续下去。挫伤出血和皮下血肿也不少见，常见创伤数小时后出血才明显。消化道出血、血尿、月经过多、自发性关节出血等相对较为少见。手术后出血不太多见，可能与术中或术前输血治疗有关。伤口愈合不良的比例较小，约为25%。中枢神经系统出血发生率高，表现为自发性出血或轻微外伤后出血。约30%以上的病例有中枢神经系统出血记录，死亡病例中约50%死于中枢神经系统出血。女性患者妊娠经常发生自发性流产。曾报道1例女性患者习惯性流产13次，后经每10天输注300ml血浆治疗才正常妊娠并分娩。但是女性患者妊娠需要第XⅢ因子参与的原因还不清楚。出血也可以发生在其他部位，特别是创伤后，但发生率不高。杂合子无出血临床表现。

实验室检查

所有常用凝血检查筛选试验均正常。这些实验均以纤维蛋白凝块形成为终点，第XⅢ因子不参与凝块形成（即纤维蛋白原成为纤维蛋白）及以上阶段的凝血过程。常用筛选第XⅢ因子缺乏的实验室检查是凝块稳定性试验：将纤维蛋白凝块置于5M尿素溶液或者2%乙酸或者1%单氯乙酸溶液中，在24小时内凝块溶解表明第XⅢ因子严重缺乏（＜1%）或α₂抗纤溶酶严重缺乏。该实验阴性常会造成第XⅢ因子低下但没有完全缺乏（1%以上者）的患者以及一些第XⅢ因子抑制物患者的漏诊。当然更不能鉴别杂合子。

进一步应做证实试验测定酶的活性和蛋白质浓度，并对第XⅢ因子缺乏分型。可对患者纤维蛋白凝块用放射标记胺类物质渗入蛋白质（如酪蛋白）的方法、免疫化学方法和扫描以定量γ-和α-链的交联形成。这些方法精确敏感，也用于测定治疗制品在体内的半寿期以帮助治疗。有两种类型第XⅢ因子缺乏症：最常见类型纯合子α蛋白质和酶活性均测不到（＜1%），β蛋白质约为正常水平的50%，杂合子α蛋白质约为正常的50%，β蛋白质约80%；另一种少见类型见于日本人和意大利人，特点是β蛋白质缺乏和α蛋白质低水平。有1例患者α蛋白质为24%而β蛋白质约2%，α蛋白质半寿期仅3天，明显低于正常，血小板第XⅢ因子正常，患者有出血症状。在最常见类型中仅有少数病例（＜3%）有少量可测到的α蛋白质。

诊断和鉴别诊断

根据病史，临床表现和实验室检查对本病的诊断并不困难。由于所有凝血筛选试验均正常，与其他出血性疾病的鉴别也不困难。与先天性α₂-抗纤溶酶缺乏症和先天性纤溶酶原激活物抑制剂- 1（PAI-Ⅰ）缺乏症鉴别，这两种病均是比第XⅢ因子缺乏症更少见的出血性疾病，也呈常染色体隐性遗传，出血症状也与第XⅢ因子缺乏症相似，但均存在纤溶亢进，纤维蛋白原降低；鉴别也不困难。临床治疗有助于鉴别。对第XⅢ因子缺乏症患者必须输注血液制品才有良好疗效，单用抗纤溶药如氨基己酸疗效不好。而后两种病使用这类药物效果良好。

治疗

输注血液或血液制品为主要治疗方法。一般输注新鲜冰冻血浆，也可用冷沉淀，国外还有从胎盘提取物制备的或从血浆制备的第XⅢ因子浓缩物。胎盘制品仅含a₂，在体内与β-链结合，使用安全，较少传播肝炎和HIV的危险。血浆制品第XⅢ因子浓缩物1单位相等于1ml血浆具有的第XⅢ因子活性，由于XⅢ因子半寿期约10天，有效止血仅需少量第XⅢ因子，故上述替代治疗可达到满意的疗效。

儿童病例应进行预防性治疗，因为儿童病例脑出血的可能性很大。任何头部外伤都要积极治疗，即使没有脑出血也要进行预防治疗，因为此病出血常呈迟缓性。成人患者是否进行预防治疗尚有分歧。预防治疗根据α-链半寿期及第XⅢ因子低水平可达止血效果，8～14天输注1次，每次300～600ml新鲜冰冻血浆（相当于300～600U）或5～10ml/kg。尽管推荐剂量可使血浆第XⅢ因子水平达到5%～10%，但低到2%～3%也常使出血停止。女性病例妊娠期间应进行预防治疗。拔牙治疗期间也应进行预防治疗，以避免拔牙后严重出血。出血时治疗方案与预防治疗相同。2006年开始了人重组的XⅢ- A₂Ⅰ期用临床试验治疗先天性第XⅢ因子缺乏症，获得良好的治疗效果，且未发现不良反应。

抗纤溶药物单独使用止血效果不佳，与替代治疗合用可能有一定作用。