抗磷脂综合征的病因、症状及诊断治疗(血液病学 血栓性疾病与抗血栓疗法)

抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是由抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies，APA）引起的一种自身免疫性疾病，临床上以静脉或动脉血栓形成、习惯性流产及血小板减少症为其主要表现。

该病于1983年首先由Graham Hughes医生在系统性红斑狼疮患者中发现并报道，故又称为Hughes综合征。临床上，根据有无合并其他自身免疫性疾病，可以将APS分为原发性抗磷脂综合征（primary antiphospholipid syndrome，PAPS）和继发性抗磷脂综合征（secondary anitphospholipid syndrome，SAPS）。该病在人群中的具体发病率尚不清楚，大约70%患者为女性，且以育龄妇女更为常见。除系统性红斑狼疮外，APS还可继发于类风湿关节炎、干燥综合征、强直性脊柱炎等其他自身免疫性疾病以及各种感染、肿瘤或药物使用后。

发病机制

抗磷脂抗体（APA）是一组以磷脂或磷脂结合蛋白为抗原的抗体总称，包含有狼疮抗凝物（lupus anticoagulants，LA）、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibodies，ACA或aCL）、抗磷脂酰丝氨酸抗体（antiphosphtidyl serine antibody）、抗磷脂酸抗体（antiphospholipid acid antibody）等，通过干扰依赖磷脂的各种凝血与抗凝血因子的功能而导致血栓形成。以往认为APA只针对带阴电荷的磷脂，现在发现APA可能更直接作用于一种或多种与磷脂结合的血浆蛋白质或这些蛋白质与磷脂结合的复合物，其中最重要的是β₂糖蛋白Ⅰ（β₂- glycoproteinⅠ，β₂GPI）和凝血酶原，其他APA可识别的磷脂结合蛋白还包括膜联蛋白Ⅴ（annexinⅤ）、蛋白C和蛋白S等。

APA既能影响促凝途径也能影响抗凝途径。在体外磷脂抗体可抑制凝血发生，从而导致凝血时间延长；在体内却能抑制抗凝途径，从而导致血栓的形成。由于APA的靶抗原多种多样，因此其导致血栓形成的机制也为多种因素综合作用的结果，目前尚未完全清楚。目前认为可能的机制有：APA致血管内皮细胞受损，导致组织因子表达、活化蛋白C途径受抑、PGI₂产生减少和黏附分子表达增强；激活外周血单核细胞使其组织因子表达增加；促进血小板的活化而聚集，增加血小板的消耗；与氧化低密度脂蛋白发生交叉反应，引起血管内皮的炎症反应和氧化损伤；补体活化；对抗凝血酶Ⅲ和纤溶活性的抑制等。

临床表现

血栓形成是APS患者最突出的临床特征，也是造成患者死亡的重要原因，其临床表现取决于受累血管的种类和部位。大多数为静脉血栓，以下肢深静脉血栓最常见；动脉血栓最常累及脑部血管，以脑卒中或短暂性缺血发作为首发表现，也可累及心脏、肾脏、肺血管或外周动脉；病态妊娠：胎盘血管血栓形成可导致胎盘功能不全，引起反复妊娠失败、胎儿生长受限、先兆子痫等。典型APS患者的习惯性流产多发生在妊娠10周后。其他常见的临床表现还包括血小板减少（常为中度，一般不伴有出血表现）、溶血性贫血、网状青斑、皮肤溃疡、妊娠舞蹈症、心脏瓣膜病、假性感染性心内膜炎、心腔内血栓形成、左心功能不全等。少数患者可在短期内（数天或数周）或同时出现多部位（3个或3个以上）血栓，累及脑、肾、肝或心等重要器官造成功能衰竭或死亡，称为“灾难性APS”。

诊断标准

1999年国际APS专家共识会首次提出了APS的诊断标准，即Sapporo标准，而2004年在悉尼进行的第二次专家共识会对该标准进行了修订并于2006年发表。Sydney修订标准包括临床和实验室两方面内容，须同时符合至少一项临床指标和一项实验室指标方能诊断为APS。临床指标有两项：①血管血栓形成：任何组织或器官的动脉、静脉或更小血管的血栓形成，并由影像学或组织病理学证实（组织病理学诊断血栓形成时血管壁必须无明显炎症）。②妊娠期并发症：一次或多次无法解释的妊娠10周以上形态正常的胎儿（超声或直接胎儿检查）死亡；或一次或多次由于子痫、严重先兆子痫或胎盘功能不全引起的早产（妊娠≤34周，胎儿形态正常）；或三次或三次以上不明原因的早期自发性流产（妊娠＜10周），且可排除母体解剖学异常、激素异常或父母染色体异常。实验室标准有三项：

1. 按ISTH 1995年指南推荐的方法检测，≥2次血浆LA阳性；
2. 采用标准ELISA方法，在患者的血浆或血清中可≥2次检出中高滴度的IgG和（或）IgM型ACA（＞40GPL或MPL单位或超过正常人群99%上限）。
3. 采用标准ELISA方法在患者的血浆或血清中可≥2次检出IgG和（或）IgM型抗β₂糖蛋白I（β₂GPI）抗体（超过正常人群99%上限）。

上述实验室检查中对抗磷脂抗体进行确证的检测要求至少间隔12周。由于未发现原发性APS和继发性APS二者间抗磷脂抗体种类的区别，专家认为此分类对临床的意义不大，故修订标准没有强调将APS分为原发性和继发性，而是更注重于对疾病诊断的准确性。

ACA诊断抗磷抗体（APA）综合征的评估

治疗

APS治疗措施主要包括四大方面：预防、血栓事件发生后相关治疗、灾难性APS治疗及相关妊娠并发症的处理。目前主要的预防措施包括口服阿司匹林、羟氯喹及纠正诱发血栓的其他危险因素。无症状的APA阳性患者不宜进行抗凝治疗。发生静脉血栓栓塞的APS患者应先给予普通肝素或低分子肝素至少5天，与华法林治疗重叠，INR控制在2. 0～3. 0。对于反复血栓形成患者，在使用华法林控制INR在3. 0～4. 0的同时，可加用小剂量阿司匹林。对于妊娠期妇女，如有反复流产者，建议在孕期使用预防剂量肝素和小剂量阿司匹林；既往有血栓形成史的妊娠期妇女无论有无流产史，都应在孕期使用治疗剂量的肝素，并可在产后持续抗凝6～12周（产后可使用华法林）。对于灾难性APS的处理，治疗手段主要包括足量静脉肝素抗凝、糖皮质激素、丙种球蛋白和血浆置换等。