单核细胞和巨噬细胞的合成和分泌能力(血液病学 单核细胞和巨噬细胞的发育与功能)
单核吞噬细胞能够合成和分泌大量能影响宿主的物质，其中有些物质是组成性分泌，无需任何刺激即可启动分泌。然而，巨噬细胞分泌的大多数产物是受作用于它的刺激物的影响所致。通常，巨噬细胞的分泌与它们的激活状态平行，而且同其介导杀菌和杀瘤细胞活性密切相关。有些产物也能作用于巨噬细胞本身，起调节细胞的功能作用。单核巨噬细胞合成和分泌的产物包括多种酶、ROS以及一些调节其他细胞的因子。
酶
1.溶菌酶（也称胞壁质酶） 是一个14kD的蛋白。它以恒定组成性的方式分泌，每天产量可多达2. 5%的细胞蛋白。单核吞噬细胞含有并分泌比中性粒细胞更多的溶菌酶。该酶能溶解一些细菌，特别是含糖苷键革兰阳性菌。患单核吞噬细胞增多或单核或粒单白血病的动物和人，血浆和尿中的溶菌酶水平很高，有时可导致肾小管功能失调和失钾过多，甚至难治性低钾血症。中性蛋白酶包括纤溶酶原激活剂（PA）、胶原酶和弹性蛋白酶，它们都是在中性pH的环境下发挥作用的酶。它们降解结缔组织成分。当巨噬细胞被激活到某种状态或正在吞噬颗粒物，其分泌PA的能力就可增加。然而，内毒素，作为一种能明显激活巨噬细胞杀瘤细胞活性的刺激剂，却大大降低巨噬细胞分泌PA的能力。PA不仅使纤溶酶原产生纤溶酶，而且还能切割C1、C3和活化的Hageman因子（接触因子，因子Ⅻ）。由肺泡巨噬细胞分泌的弹性蛋白酶和胶原酶在肺气肿发生中可能起一定作用。弹性蛋白酶、Ig、蛋白聚糖、Fn、纤维蛋白和纤维蛋白原，这些中性蛋白酶还可被单核吞噬细胞在进行组织迁移时用于降解细胞外基质成分。
2.在巨噬细胞的溶酶体内存在大量的酸性水解酶。当单核吞噬细胞受到微生物产物、淋巴因子、吞噬作用等刺激以及体外培养均能使这种酶的含量增加。吞噬作用、结合Fc或CR，或经淋巴因子处理均可刺激单核吞噬细胞分泌这些酶。在某种低pH的组织炎症时，这种酸性水解酶可以作用于组织成分，其中包括基底膜、软骨、胶原、补体成分、蛋白聚糖以及Ig。
合成补体因子
单核吞噬细胞可合成除C6～C9之外的全部经典和替代途径的补体因子。其中有些因子通过形成一些能改变巨噬细胞功能的蛋白酶而起作用，这些产物包括Bb、C3b和C3a。因子Bb可抑制巨噬细胞的迁移和促进巨噬细胞的扩散。C3a和C3b则改变巨噬细胞的花生四烯酸代谢。IFN-γ可增加因子Bb和C2的产生并减少C3的产生，而IFN-α对此则毫无影响。
单核吞噬细胞还产生一些凝血因子
其中有些促进凝血，如膜结合的组织因子（促凝血剂）活性，它能结合和激活因子Ⅶ和交联纤维蛋白的因子Ⅷ，另一些是抑制凝血，包括血浆PA和各种各样的蛋白酶抑制剂。内毒素或抗原抗体复合物能明显地增进单核细胞和巨噬细胞的这种促凝血剂的活性。与单核吞噬细胞相关的促凝血剂/抗凝血剂的活性，在动脉粥样硬化形成、炎症、细胞生长的控制、组织重塑、细胞的移动和侵袭中均起重要的作用。在迟发型超敏反应和肿瘤中见到的大量纤维蛋白沉着像是单核吞噬细胞衍生的促凝血剂导致的结果。在类风湿关节炎时见到的炎症损伤时，巨噬细胞表达各种促凝血剂。巨噬细胞在恶性肿瘤和感染时所见到的弥漫性血管内凝血和肿瘤内所观察到的促凝血状态中也起重要的作用。α2-巨球蛋白是巨噬细胞分泌的一种很重要蛋白酶抑制剂，因为它影响许多蛋白酶包括PA、纤溶酶、弹性蛋白、激肽释放酶和凝血酶的活性。单核吞噬细胞有α2-巨球蛋白-蛋白酶复合物的受体，该复合物能改变单核吞噬细胞的功能。单核吞噬细胞也能合成和分泌α1-抗胰蛋白酶。
反应性氧素（ROS）
当单核吞噬细胞消化颗粒或受到某些表面活性因子的刺激时，它就发生呼吸爆发，极像在中性粒细胞中所见的一样，氧大量消耗，己糖单磷酸旁路被激活，产生还原型谷胱甘肽和NADPH，而且氧被氧化酶还原成超氧阴离子。这种氧化酶需要NADPH（黄素蛋白）、细胞色素b245和辅酶Q。超氧阴离子对H2O2有歧化作用，而且在铁存在下，也能形成羟基。有些过氧化物从细胞弥散出去，在催化剂谷胱甘肽过氧化物酶的作用下，其中有些变成水和氧。除了吞噬细胞的刺激物和表面活化剂如PMA外，抗原-抗体复合物、C5a、离子载体、脂肪酶和外源性丝裂素也能触发单核吞噬细胞的呼吸爆发。如果单核吞噬细胞已在体内受到感染，或体外经淋巴因子如IFN-γ处理而激活，则它们分泌ROS的能力大大地增强。ROS具有溶解有核或无核细胞、灭活酶、改变脂质、核酸和蛋白的功能。还原的氧素在花生四烯酸产物的代谢中也起重要作用。
中性粒细胞和单核吞噬细胞内酶复合物NADPH的氧化酶由膜成分（如细胞色素b558、P22-phox、GTP结合蛋白Rac2和FAD）和胞质成分（如P47- phox和gp91- phox）组成。慢性肉芽肿（CGD）患者由于组成NADPH的亚单位成分发生缺陷，而使患者的吞噬细胞不能生成ROS，其中gp91- phox （phagocyte oxidase）异常最常见，gp91- phox缺陷引起的CGD是一种X-连锁的遗传性疾病，因为在男性半合子CGD患者此酶表达完全缺陷，而来自其他亚单位成分缺陷的男性半合子却是常染色体隐性的。因CGD患者单核吞噬细胞不能产生超氧化物和H2O2，抵抗细菌和真菌的能力明显降低。
反应性氮素（RNS）
一氧化氮（NO）是一种无色、微溶于水、脂溶性强的气体分子，在生物体内可较自由地通过生物膜，所以可作为介质、信使和细胞功能调节因子，参与机体的许多重要的生理和病理功能，NO由一氧化氮合酶（NOS）以L-精氨酸为底物，在NADPH存在下生成，其反应式为L- Arg + nNADPH + nO2→瓜氨酸+ NO + nNADP+。机体内催化该反应的NOS有两种同工酶，即组成型NOS（nNOS，又称为NOS1）和诱导型NOS（iNOS，又称为NOS2）。iNOS最早是在巨噬细胞发现的。在正常情况下，iNOS不表达其活性，当巨噬细胞受到一定因子的作用而被激活时，可以表达iNOS的mRNA，再翻译成iNOS，催化产生大量的NO。有许多因子可以在不同的水平上调节iNOS的表达，包括：mRNA转录［IFN-γ和LPS↑，IL-4 和LPS（如果在IFN-γ刺激前）↓］；mRNA稳定性（IFN-γ↑，TGF-β↓）；mRNA翻译（糖皮质激素和TGF-β↑）；mRNA水平（联合IFN-γ+IFN和IFN-α/β和LPS，微生物紫外光、臭剂以及cAMP↑）。
在蛋白水平上，iNOS可以被钙调蛋白结合作用、形成二聚体（功能性的酶是以二聚体形式存在的）、底物L-精氨酸的衰竭、底物的再循环（L-瓜氨酸→L-精氨酸）、四氢生物蝶呤有效性、终点产物抑制剂（NO与NOS血红素相互反应）、磷酸化和亚细胞定位等调节。重要的iNOS协同因素包括FAD、FMN、NADPH、四氢生物蝶呤和钙调蛋白-钙。对iNOS，钙调蛋白是与蛋白紧密结合的，这使其相对抵抗钙螯合剂的抑制作用。iNOS的活性可受四氢生物蝶呤水平的影响，而且细胞因子/LPS能增加四氢生物蝶呤的产量。血红素是iNOS的一个关键性成分，NO通过与血红素铁结合，发挥负反馈作用而抑制iNOS的活性。活化的巨噬细胞可诱导产生iNOS，其活性不依赖Ca2+和钙调蛋白的存在。iNOS可诱导产生高水平的NO，NO参与单核巨噬细胞多种不同的功能，如抑制病毒和寄生虫的生长，降低中性粒细胞黏附能力和淋巴细胞活性，调节同种移植物排斥反应和抗肿瘤免疫中杀伤作用等。同时，在单核巨噬细胞系统参与炎症性疾病如类风湿关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮以及不育发病中，NO也发挥重要的作用。
NOS1和NOS2在正常骨髓基质细胞和造血细胞中均表达，NOS1对正常骨髓基质细胞和造血细胞的生长和分化起着极其重要的作用。外源性NO可减少CFU- GM、BFU- E和CFU- E数量。NOS抑制剂可增加骨髓细胞集落形成。NO作为巨噬细胞介导的细胞毒性因子，可以直接接触的方式（contact- dependent）抑制急性髓系白血病细胞（AML）的生长，并且可通过诱导细胞凋亡直接杀灭AML细胞，诱导AML细胞向单核细胞分化，增加AML细胞IL- 1和TNF mRNA表达，减少细胞c- myc和c- myb mRNA表达。GST激活的新的NO供体JS- K（NO前体）在体内外均被证实可明显杀灭AML细胞，并兼有诱导分化活性，有望成为AML治疗药物。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）的主要发病机制可能与CLL细胞凋亡缺陷（抗凋亡）有关，CLL细胞的NOS1和NOS2 mRNA和蛋白表达均增高，而正常淋巴细胞却不表达或极低表达NOS1和NOS2，因NO抑制半胱天冬酶（caspase），诱导抗凋亡蛋白bcl- 2表达，NO在CLL细胞中可能起着抗凋亡的作用，NOS抑制剂可诱导CLL细胞凋亡和死亡，而且与NOS1有高亲和力的疏水性NOS抑制剂（即NOS1抑制剂）对CLL细胞具有最佳杀伤活性。
髓过氧化物酶遗传性缺陷相当常见，发病率高达1/2000，患者单核细胞和中性粒细胞缺乏髓过氧化物酶，而且不能通过NADPH氧化酶把H2O2转变成次氯酸和氯胺。
调节其他细胞的因子
单核吞噬细胞分泌许多促进细胞增殖的因子。这些因子也调节其他细胞的活动。单核巨噬细胞衍生的细胞因子（monokine，单核因子）依据其生物学活性和结构的相似性可以分成几种类型。虽然TNF-α、IL- 1α和IL- 1β在结构上迥异，但其生物学活性却有广泛的重叠之处。单核细胞和巨噬细胞能产生许多趋化因子包括IL- 8、MGSA、IP- 10、MCP- 1和MIP- 1、2、3，并且对这些趋化因子起反应。虽然其中有些因子已被报告显示促生长和化学吸引剂的活性，但对每一家族成员的精确功能仍有待鉴定。趋化因子MIP- 1和MIP- 2虽属同一个家族，但被证明有着不同的活性。这些因子在体外是中性粒细胞的趋化剂，而当体内注射时也能诱导明显的炎症反应。当炎症刺激单核吞噬细胞时，还能精心制造另外一些细胞因子。这些因子包括生长因子如PDGF、FGF、TGF、GM- CSF和G- CSF，IFN-α和β，以及IL-6。所有这些因子均是刺激后早期产生的，且仅一过性表达。它们的表达显然不依赖于任何其他基因产物的合成。这些因子中有许多是当巨噬细胞对LPS的脂质A成分或对其他细胞产生的细胞因子发生反应时产生的，这个过程依赖于钙，而且通常导致特异性mRNA合成或增加其稳定性。这些分泌的蛋白中只有IL- 1不含信号肽。产生的TNF有些可黏附到单核细胞膜上，但绝大部分被分泌到培养液中。这些因子促进巨噬细胞的炎症和生血效应，而且在影响和调节巨噬细胞细胞毒性本身也起一定作用。例如，TNF-α诱导巨噬细胞表达IL- 1和IL-6，反过来，IL- 1又刺激IL- 1Ra、IL-6、CSF- 1、GM- CSF和IL- 1自身的合成。
单核因子可能有一些互相关联的能影响涉及炎症以及宿主代谢一般过程中的特异性细胞的功能，例如，单核细胞能改变内皮细胞的功能，IL- 1和TNF能引起发热、肌肉分解和肝代谢的变化。IL- 1和TNF二者显然都涉及慢性感染和恶性肿瘤相关的恶病质。TNF在慢性病贫血中可能起一定的作用。IL- 1通过刺激IL-6的合成和分泌，间接地导致一些急性期反应物的合成。这些急性期反应物被分泌入血循环中，其中包括C-反应蛋白、纤维蛋白原、α1-抗胰蛋白酶、触珠蛋白和血清淀粉样蛋白A。此外，IL-6可引起白蛋白、Fn和转铁蛋白合成减少，后者的作用是造成炎症相关的总铁结合能力降低的原因。在对感染起反应时，单核细胞和巨噬细胞合成和分泌的CSF刺激骨髓中适宜的祖细胞生成中性粒细胞和单核细胞。这些因子的相互作用在调节细胞生长、蛋白合成、细胞运动和细胞-细胞关系起重要作用。激活的单核细胞和巨噬细胞能使花生四烯酸产生类花生酸（eicosanoid），经由环氧化酶途径的产物包括血栓烷和前列腺素，而脂氧化酶途径则分泌LTB4和5-羟基二十碳四烯酸（5- HETE）。