幼年型粒单核细胞白血病(血液病学 骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤)

定义

幼年型粒单核细胞白血病（juvenile myelomonocytic leukemia，JMML）是一种克隆性骨髓多潜能造血干细胞疾病，主要发生于婴幼儿和儿童。其特征是粒系和单核系细胞异常增殖，外周血和骨髓中原始细胞+幼单核细胞＜20%，并常伴有红系和巨核系细胞发育异常。无BCR-ABL融合基因，有特征性的累及RAS/MAPK通路基因的突变。

文献中曾以不同病名报告过发生于婴幼儿和儿童中互相类似的几种疾病，包括幼年型CMML、幼年型CML（JCML）和婴幼儿单体7综合征（JM7S）。1996年国际JMML工作组认为这几种疾病基本上是同一疾病，建议统一命名为JMML，被国际上普遍接受。

流行病学

JMML在14岁以下儿童中的年发病率约为1. 3/10⁵，占所有儿童白血病的2%～3%以下。确诊时年龄从生后1个月到青春期早期，但75%的病例＜3岁。男女之比约为2：1。约有10%的JMML发生于患有Ⅰ型神经纤维瘤病（NF-1）的患儿。

病因与发病机制

JMML病因未明。已报告的某些病例提示JMML有遗传易感性，如同卵孪生同胞同患本病，以及JMML与NF-1合并发生。NF-1患儿发生髓系肿瘤，主要是JMML的危险性增高200～500倍，而NF-1成人患者则无此现象。偶有伴努南综合征的幼小婴儿发生JMML样疾病，某些病例不经治疗自然消退，另一些病例则更具侵袭性。这些患儿有PTPN11基因的胚系突变，该基因编码蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2，或有Kras基因的胚系突变。

JMML骨髓细胞在体外培养中可自发形成GMCFU集落，提示经由RAS信号传导途径的生长因子失调。RAS基因点突变可以激活，而NF-1基因点突变可以灭活RAS信号传导途径。已经证实JMML患儿造血细胞RAS和NF-1基因异常分别可达20% 和30%，而且这两种异常从不发生于同一个体。

临床和血液学表现

JMML患儿常有倦怠、发热等全身症状，就诊时约半数患儿有扁桃体炎或支气管炎等感染以及出血表现。40%～50%的患儿有皮肤损害，表现为斑丘疹、黄色瘤，合并NF-1者还可有咖啡牛奶色斑（Café-alllait Apot）。几乎所有患儿都有肝脾肿大。

外周血一般表现为白细胞增多、贫血和血小板减少。中位白细胞数为（25～35）×10⁹/L，但原始细胞（包括原粒细胞和原、幼单核细胞）一般＜5%。外周血常见有核红细胞，成熟红细胞的改变包括大红细胞增多，特别是在有7号染色体单体的患者，但正细胞性红细胞更为常见。尽管血小板数不定，但还是常见血小板减少且很重。骨髓改变本身不具有诊断意义。骨髓有核细胞增多伴粒系增殖，少数患儿红系细胞可高达50%，单核细胞一般约占5%～10%，也可更高。原始细胞可增多，但占骨髓细胞的＜20%，且绝无Auer小体。粒系和红系细胞可有发育异常，但一般十分轻微。巨核细胞常减少，而且无明显发育异常。

白血病细胞可浸润皮肤、肺脏、脾脏、肝脏等器官组织。

其他实验室检查

未报道过JMML有特异性细胞化学异常。约半数患儿N-ALP积分升高，但无助于本病的诊断。患儿骨髓细胞在体外培养中对GM-CSF高度敏感，并可自发形成GM-CFU集落，这已成为本病的标志和一个重要的诊断依据。

大多数患儿有多克隆高γ球蛋白血症和存在自身抗体。JMML的临床和实验室所见有时近似于感染性疾病，特别是病毒感染。可能需要进行适当的实验室检查以除外感染。患儿红细胞的胎儿血红蛋白（HbF）水平明显高于同年龄应有值，约2/3患儿HbF＞10%。HbA₂不增高。

核型分析可在约25%的患者检出单体7，10%的患者检出其他异常。无Ph染色体或BCR/ABL融合基因。有证据表明JMML至少部分是由于RAS/MAPK信号通路中的某个成分突变导致信号转导异常。35%患者有PTPN11体细胞性突变。ras，Nras与Kras2，以及NF1等癌基因的突变各分别见于20%的患者。PTPN11突变中，RAS基因与NF1基本上是互相排他的，提示RAS依赖性通路的病理性激活在本病的病理生理机制中起着重要作用。

诊断

2008年WHO分类中JMML诊断标准如下：

1.外周血中单核细胞增多，＞1. 0×10⁹/L。

2.外周血和骨髓中原始细胞（包括原始粒细胞和原、幼单核细胞）＜20%。

3.无Ph染色体或BCR/ABL融合基因。

4.外加以下各项中两项或两项以上：

1. HbF高于年龄应有值。
2. 外周血中有不成熟粒细胞。
3. 白细胞数＞10×10⁹/L。
4. 有克隆性染色体异常（如单体7）。
5. 体外培养中髓系祖细胞对GM-CSF高度敏感。

预后

尽管JMML极少转化为急性白血病，但在多数儿童若不予治疗，都会迅速致命。不进行异基因干细胞移植的患儿，中位生存期约为1年。血小板数低、初诊时年龄＞2岁及初诊时血红蛋白F水平高是生存期短的主要预测指标。在缺乏有效治疗的情况下，多数患儿死于脏器衰竭，如由于白血病性浸润所致的呼吸衰竭。

治疗

到目前为止JMML尚无满意的治疗方法。异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是唯一可以延长生存时间、改善预后的治疗手段，5年无病生存率可达25%～40%，但复发率很高，达28%～55%。有明确的证据表明移植物抗白血病效应起着重要治疗作用。因为Allo-HSCT失败后进行供体淋巴细胞输注和免疫调节治疗，能够使相当大部分患儿得到痊愈。HSCT之前进行抗白血病治疗的作用目前尚不肯定。小剂量化疗、强烈联合化疗、干扰素治疗均未能证明有肯定的疗效。有作者报告13-顺式维A酸能产生较好的疗效，包括个别患儿达到完全缓解，但病例过少，还需进一步证实。一些靶向治疗药物如法尼基转移酶抑制剂R115777、信号传导抑制剂PD184352、肽模拟剂E21R、GM-CSF结合白喉毒素等，都尚处于临床试验当中。