恶液质的促胃动力药——甲氧氯普胺治疗(肿瘤恶液质 代谢调节及支持治疗)

病例与思考

患者，男性，55岁，胰腺癌骨转移，BMI=13，近2个月体重减轻5%。主诉为严重恶心、腹胀及全身骨痛。患者使用吗啡 50mg q4h。腹部平片显示无明显肠梗阻，但结肠内大量粪便影。

该患者出现恶心症状的原因除了肿瘤恶液质本身，亦可能与镇痛药物副作用及肠道不通畅有关；而其服用镇痛药物的原因除了骨痛，亦可能与肠道积便引起的腹胀不适有关。入院后予生理盐水灌肠，患者排便2次，腹胀缓解，此后开始服用乳果糖口服液10ml bid，甲氧氯普胺 10mg q4h，恶心严重时追加10mg/h。24h后患者自觉腹胀减轻，疼痛控制良好，吗啡减至50mg q6h，48h后恶心症状明显改善，可以经口摄入足量的食物和药物。

本例提示对伴有慢性恶心症状的肿瘤恶液质患者，应查找并解决可能引起恶心的非肿瘤因素，在此基础上，甲氧氯普胺是一种有效的治疗药物。

1. 恶液质状态患者的慢性恶心与放化疗相关的恶心及呕吐有何不同？
2. 如何选择合适的促动力药治疗伴慢性恶心的恶液质患者？
3. 使用甲氧氯普胺的主要不良反应及处理？

慢性恶心是恶液质患者的常见症状，发病率为32%～68%。埃德蒙顿总医院的一项调查显示，98%的恶液质患者临终前需用药物治疗慢性恶心。恶液质可能与肿瘤代谢异常相关，也可能继发于各种原因引起的摄入障碍或心因性因素。对于继发性或心因性恶液质，治疗重点应针对病因，而晚期肿瘤恶液质患者的慢性恶心则更强调对症治疗。与放、化疗等抗肿瘤治疗带来的恶心及呕吐不同，恶液质患者的慢性恶心更可能与下丘脑信号异常和（或）自主神经异常有关。无论是否进食，晚期肿瘤恶液质患者常都有“饱胀”的感觉，随之而来的是胃排空延迟以及食欲低下。刺激胃排空有可能减轻其早饱感，改善恶心症状。因此，胃肠动力调节药是临床常用于缓解恶液质慢性恶心症状的药物之一。

胃肠动力调节药物概述

包括促动力药（prokinetic agent）在内的胃肠动力调节药物是一类提升胃肠道动力，增加胃肠收缩频率及强度而不干扰其节律的药物，广泛应用于功能性胃肠疾病、胃炎、胃食管反流病以及胃轻瘫等疾病的治疗，缓解腹胀、嗳气、胃灼热、恶心及呕吐等症状。

常用促动力药物

常用促动力药物包括甲氧氯普胺（metoclopramide）、莫沙必利（mosapride）、多潘立酮（domperidone）、伊托必利（itopride）、西沙必利（cisapride）及替加色罗（tegaserod）等。甲氧氯普胺又称甲氧氯普胺、甲氧氯普胺，是一种具有胆碱能特征的多巴胺（dopamine，D）受体拮抗剂，其中枢性不良反应较明显，但却是唯一有注射剂型上市的胃肠促动力药；莫沙必利是一种选择性5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT₄）受体激动剂，没有D₂受体拮抗作用，是目前在中国应用广泛的促动力药物之一；多潘立酮是中国市场上唯一的非处方促动力药，属于外周型D₂受体拮抗剂，其主要作用于近端胃肠道，对中枢的影响很小；伊托必利具有双重促动力机制，既可拮抗D受体，又可通过抗胆碱酯酶活性减少乙酰胆碱的灭活；西沙必利由甲氧氯普胺改造而来，在化学结构上取代了甲氧氯普胺的烷化苯并咪唑，作为非选择性5-HT₄受体激动剂，西沙必利兴奋胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-HT₄受体且不亲和中枢的D₂受体、5-HT₁及5-HT₂受体，没有锥体外系副作用，但由于部分患者可出现Q-T间期延长或尖端扭转型室性心动过速，所以目前在大多数国家已停止使用或限制使用。在美国，FDA 于2000年强制该药撤架；替加色罗是5-HT₄受体的部分激动剂，高亲和5-HT₄受体但不结合5-HT₃受体或D受体，可惜的是与西沙必利类似，替加色罗由于引起严重心血管不良事件（心绞痛及卒中）的风险高于使用安慰剂者，已于上市5年后退出市场。

有促动力作用的其他药物

红霉素（Erythromycin）是一种大环内酯类抗生素，但同时有胃动素受体激动作用。利用此特点，国外临床上常将其用于术后胃肠动力恢复、消化道出血急诊内镜前胃肠道准备等多个促胃肠动力领域。与红霉素类似，另外两个14环大环内酯类抗生素——克拉霉素及罗红霉素也被证实有促胃肠动力作用。

促动力药物治疗恶液质状态的概况

尽管有胃肠动力调节作用的药物品种不少、作用机制亦有不同特点，但应用于恶液质治疗领域的研究却很有限。表10-14-1列出了Pubmed中有关此类药物应用于恶液质状态的部分研究文献检索情况。克拉霉素及罗红霉素分别在肝癌腹水瘤恶液质模型大鼠及小样本的恶液质状态晚期肺癌患者中显示了抑制肌肉减少或增加患者体重的作用，但仍需进一步研究确认。20世纪80年代末，在Walker 256癌肉瘤皮下移植瘤大鼠进行的研究发现，多潘立酮腹腔注射后大鼠的食量较空白对照组明显增加，提示其在促进胃肠动力的同时也促进了食欲；另一组相关研究则发现使用多潘立酮还可预防荷瘤大鼠出现胃溃疡，但均缺乏人类的相关研究，特别是后者，由于20世纪90年代以后质子泵抑制剂在治疗消化性溃疡方面的突出表现，以多潘立酮预防肿瘤患者的溃疡形成显然缺乏吸引力。

目前有关恶液质患者中使用促动力药的研究集中于甲氧氯普胺，相关随机研究的情况见表10-14-2。

表10-14-1　常见非甲氯氧普胺胃肠动力调节药物应用于恶液质状态的研究一览

甲氧氯普胺与恶液质

甲氧氯普胺的药理特点

甲氧氯普胺为D₂受体拮抗剂，同时还具5-HT₄受体激动效应，对5-HT₃受体有轻微抑制作用。在胃肠道，其作用主要是促进胃及上部肠段的运动，提高静息状态胃肠道括约肌的张力，增加下食管括约肌的张力和收缩的幅度，促进胃的排空以及幽门、上部小肠的松弛，而对小肠和结肠的传送作用尚不确定。此外，由于甲氧氯普胺可作用于延髓催吐化学感受器触发区（chemoreceptor trigger zone，CTZ）的D受体、提高CTZ阈值，因此有中枢性镇吐作用，同时也可阻断下丘脑D受体，有一定的催乳作用。甲氧氯普胺易从胃肠道吸收，起效迅速，静脉注射后1～3分钟、肌注后10～15分钟、口服后30～60分钟起效，作用持续时间一般为60～120分钟。

甲氧氯普胺应用于恶液质状态的临床证据

表10-14-2　甲氯氧普胺应用于恶液质状态的研究一览

注：CRM：甲氧氯普胺控释剂40mg q12h；MET：甲氧氯普胺10～20mg bid、qid；LVS：左舒必利75mg/d；DEX：地塞米松

由表10-14-2可见，在此领域，尚缺乏设计严格的研究。美国国立肿瘤研究所的肿瘤姑息及临终关怀教育项目（Education In Palliative And End-Of-Life Care For Oncology）推荐恶液质患者使用甲氧氯普胺的方法为10～20mg q6h餐前及睡前口服，该推荐是基于现有证据做出的。于Pubmed可检索到直接有关的随机对照研究共6项，来自3个不同的研究组（分别完成其中的3项、2项及1项研究）。在这些研究中，样本量较大的研究没有采用盲法，而采用盲法的4个研究样本量却均较小，而且有关随机化及设盲的细节均未描述。由于在方法学上存在一定的缺陷，以牛津大学循证医学证据级别中心的标准评估，其证据级别不高于2B（推荐程度弱，证据质量中等）。另一方面，所有这些研究的干预时间最长仅15天，尚不足以对长期用药的副作用进行全面评价。尽管如此，这些研究还是提供了甲氧氯普胺有益于伴慢性恶心恶液质患者症状控制的证据，特别是甲氧氯普胺的控释剂型（controlledrelease formulation of metoclopramide，CRM）显示出了更好的效果。

1. 甲氧氯普胺控释剂的应用

由于甲氧氯普胺起效快而持续时间较短，为减少服药次数，已开发出了CRM释剂型。在一项双盲、交叉、安慰剂对照的研究中，26例伴有1个月以上肿瘤相关消化不良症状的成年患者随机接受安慰剂或CRM 40mg q12h，4天为周期交换用药方案。以100mm视觉模拟评分法行症状评估（0mm表示没有症状，100mm表示非常严重的症状）。结果发现，CRM组患者恶心程度明显减轻（12±10，安慰剂组17±12，P=0.04），且有随用药时间延长进一步缓解的趋势。

另一个比较CRM与普通甲氧氯普胺速释剂型（immediate release metoclopramide，IRM） 疗效、安全性和药物动力学的双盲、交叉研究中，29例伴有慢性恶心的晚期肿瘤患者随机接受CRM 40mg q12h 或IRM 20mg q6h治疗，第3天静脉采样分析发现，两种制剂在AUC和Cmax 上没有明显不同，CRM 的Tmax是IRM的2.3倍，而恶心视觉模拟评分发现，使用CRM者恶心程度轻于IRM者 （P=0.033）。在治疗偏好问卷调查中，25.93%的患者更愿意选择CRM，11.11%选择IRM，62.96%没有特别的偏向。结合偏好度与VAS恶心评分的分析发现，偏好CRM的患者在使用IRM的阶段恶心视觉模拟评分为31.3mm，而在CRM阶段仅为9.9mm （P=0.016），提示CRM比普通剂型更能稳定地控制患者的恶心症状（图10-14-1）。

图10-14-1　使用甲氧氯普胺速释剂和控释剂后的恶心视觉模拟评分比较

尽管如此，即使是在作用更强的CRM，以用药最后一天恶心、腹胀、呕吐评分的总和为总消化不良积分，CRM组与安慰剂组相比虽有更低的趋势但差异未显示有统计学意义，提示其作用主要局限于缓解恶心症状（表10-14-3）。

表10-14-3　甲氧氯普胺控释剂与安慰剂双盲交叉试验的恶心视觉模拟评分比较

^a数值以均数±标准差表示；^b p =0.0426；^c p =0.071；VAS：视觉模拟评分；CRM：甲氧氯普胺控释剂

2. 与其他镇吐药物的比较

与其他镇吐药物相比，甲氧氯普胺的作用可能较弱。在一项与左舒必利比较的双盲、随机、交叉研究中，无论是日均恶心时间或是日均呕吐次数，左舒必利均优于甲氧氯普胺；而与5-HT₃受体拮抗剂托烷司琼联用的研究则发现，甲氧氯普胺联合托烷司琼或甲氧氯普胺联合托烷司琼及地塞米松，两者对恶心及呕吐的缓解作用相当，均优于甲氧氯普胺联合地塞米松；另一项比较托烷司琼单用与甲氧氯普胺联合托烷司琼或甲氧氯普胺联合托烷司琼及地塞米松的研究则发现，三种联合用药方案的疗效相当，也均优于甲氧氯普胺联合地塞米松。以上结果提示，托烷司琼对晚期肿瘤恶液质患者慢性恶心的抑制作用明显强于甲氧氯普胺。

晚期肿瘤恶液质患者亦可能因使用阿片类药物控制疼痛而出现恶心，对这一部分患者，无论是甲氧氯普胺或是另一种5-HT₃受体拮抗剂昂丹司琼均未显示出好的疗效。一项92例的双盲、随机、国际多中心平行研究发现，对出现阿片类镇痛药相关呕吐及恶心的患者，昂丹司琼24mg qd、甲氧氯普胺10mg tid或安慰剂对呕吐的缓解率分别为48%、52%及33%，对恶心的缓解率分别为17%、36%和23%，需要解救治疗的患者比例分别为13.79%、24.24%以及10%，差异均无显著性意义。

3. 联合糖皮质激素的疗效

由于糖皮质激素具有强大的抗炎作用，可以抑制化疗导致细胞损伤及炎症因子的释放，是化疗相关的恶心呕吐的一线治疗及预防药物，亦有研究对甲氧氯普胺无效的、伴有顽固性慢性恶心的肿瘤患者尝试联合糖皮质激素治疗。然而，可能是由于恶液质状态下患者的慢性恶心与化疗相关的恶心及呕吐在机制上有所不同，联合甲氧氯普胺与糖皮质激素的研究并未获得满意结果。Bruera等将51例口服40～60mg/d甲氧氯普胺48小时以上、恶心评分仍≥3（0～10分计分法），且持续2周以上的顽固性慢性恶心肿瘤患者随机分为两组，在口服60mg/d甲氧氯普胺基础上，一组（n=25）加服地塞米松20mg/d，另一组加服安慰剂为对照，治疗前两组的恶心评分分别为8.0±4.5和7.4±2.9（P=0.16），治疗第8天分别为2.1±5.9和2.0±5.7 （P=0.85），两组患者的食欲及疲乏均有改善，但疼痛、呕吐及生活质量均无变化。因此，没有证据说明联用地塞米松可以提高甲氧氯普胺治疗慢性恶心患者的效果。尽管如此，如果肿瘤恶液质患者同时存在放化疗相关的延迟性恶心及呕吐，仍可考虑联合糖皮质激素治疗。

4. 甲氧氯普胺的不良反应

临床上，伴慢性恶心的恶液质患者使用甲氧氯普胺等促胃动力药通常是用于对症治疗，很少作为长期治疗的一线药物，这可能是出于对长期用药副作用的担忧。甲氧氯普胺的不良反应较常见的有昏睡、烦躁不安、倦怠无力；少见的有口渴、便秘、腹泻、睡眠障碍、眩晕、头痛、皮疹、乳腺肿痛或泌乳现象，一般均较轻微，较少引起重视。其最为重要的不良反应是锥体外系症状，其发生率约1%。临床上可分为4种类型，包括急性肌张力障碍、静坐不宁腿综合征、帕金森综合征以及迟发性运动障碍等。急性肌张力障碍表现为急性阵发性双眼痉挛性偏斜、痉挛性斜颈、下颌偏斜、牙关紧闭、肢体扭转、角弓反张及舌伸缩障碍等，出现喉痉挛时可因窒息危及生命，一般多见于青年女性及儿童，常在用药后48小时内发作；静坐不宁腿综合征以下肢深部肌肉酸痛、不适及关节蚁走感为主要表现，走动或体位改变后可缓解，可于用药后即刻发生；帕金森综合征及迟发性运动障碍均多见于老年用药患者，前者一般在用药后数日出现，后者则多见于更为长期用药者。

对大部分患者而言，甲氧氯普胺的耐受性是较好的。在前述CRM与安慰剂的交叉对照研究中，19例患者平均使用CRM 39±35天，没有出现严重副作用的报道，和安慰剂相比，诱发不良反应几率并没有增加。

对出现锥外系症状的患者，应停用甲氧氯普胺，对出现急性肌张力障碍者，可肌注东莨菪碱、阿托品或苯海拉明、地西泮等。

小结

恶液质状态患者常伴有慢性恶心及呕吐症状，其机制可能在很大程度上不同于放化疗相关的恶心和呕吐，促胃肠动力药物有助于缓解恶液质患者的腹胀及早饱症状。目前的研究证据表明，甲氧氯普胺是一种安全有效的症状控制药物。在临床试验中，甲氧氯普胺能明显的缓解肿瘤晚期恶液质时的恶心、呕吐等临床症状，并且无直接证据表明长期使用甲氧氯普胺会增加其毒副作用。其控释剂型可以减少服药次数，稳定维持血浆药物浓度，缓解恶心症状的效果更显著，而副作用与速释剂无明显差异。

（庄则豪　张峻）