氯胺酮的药理作用及机制(禁戒毒品 氯胺酮（K粉）和成瘾障碍)

氯胺酮有左旋、右旋、消旋三种，其中右旋体治疗指数高，不良反应少。临床所用的氯胺酮是右旋氯胺酮和左旋氯胺酮两种对应的消旋体。为NMDA受体非竞争性的拮抗剂，在受体处于活化状态下结合于门控性通道的苯环己哌啶( PCP)位点，阻滞兴奋性神经递质的传递而发挥全麻作用。主要应用于小儿麻醉、表浅小手术、烧伤换药等。

主要药理作用是抑制大脑联络径路和阻断丘脑向新皮质的投射，兴奋边缘系统，对脑干网状结构影响轻微或略有兴奋，药物浓度升高后则抑制整个中枢。静脉注射氯胺酮1～2mg/kg或肌注6～10mg/kg，分别于30～60秒钟及3～8分钟意识消失，患者进入麻醉后，丘脑与新皮质之间通路阻断，但丘脑和边缘系统的活动并未减低，表现为浅睡，对环境变化没有反应，痛觉明显减退，近事遗忘，出现睁眼凝视，神志似乎清醒而模糊，事后也回忆不起疼痛，不仅无肌松作用，反可使肌张力增加，有时有无目的肢体活动。氯胺酮这种对中枢兼有兴奋和抑制作用的麻醉曾被叫作“分离麻醉”。其实，分离现象并非氯胺酮所特有，硫喷妥钠、羟丁酸钠、恩氟烷也可有程度不同的分离现象，不少学者建议废弃“分离麻醉”一词。由于氯胺酮不但无肌肉松弛作用，反而会出现由于肌张力增加造成肌肉强直或木僵状态，故亦称为木僵样麻醉。此外，氯胺酮引起的躁动可能与其兴奋脊髓有关。氯胺酮的麻醉作用主要是抑制兴奋性神经递质(乙酰胆碱、L-谷氨酸)及N-甲基-D-天门冬酸受体( NMDA受体)的结果。

氯胺酮对中枢神经系统的作用具有选择性。已证实氯胺酮对丘脑侧核及延髓内侧网状结构有选择性抑制作用，能够抑制背角细胞Ⅰ层和Ⅴ层的自发放电，对脊髓轴索传导具有阻滞作用，小剂量氯胺酮对A类神经纤维介导的背角神经元活性无效，但可以抑制C类神经纤维对背角神经元的激活。在新皮质和丘脑区可引起高同步δ波，在海马区产生唤醒波。氯胺酮麻醉后导致的噩梦可能是抑制下丘脑和内侧膝状核，引起听觉和视觉错乱所致。

氯胺酮有很强的镇痛作用，亚麻醉剂量的氯胺酮也能产生明显的镇痛作用。其镇痛作用主要是由于对丘脑内侧核的选择性抑制，阻滞脊髓网状结构束的上行传导，但脊髓丘脑束的传导并未完全停止，故表现为情感淡漠，对躯体的刺激不能定位，但对内脏疼痛改善有限。近年来发现氯胺酮的镇痛作用可被纳洛酮部分对抗，可与吗啡、内啡肽竞争阿片受体，并与吗啡之间存在交叉耐受性，因而认为氯胺酮的镇痛作用与内源性阿片肽-阿片受体系统有关。临床也发现小剂量氯胺酮和阿片类药物联用可增强吗啡类药物的镇痛效应，减少吗啡类药的用量，对下肢血栓性脉管炎及带状疱疹的疼痛，吗啡类药物往往效果不甚理想，而氯胺酮对这类疼痛仍然有良好的镇痛效果，说明氯胺酮的镇痛作用还有其他机制的参与。

氯胺酮还具有预镇痛作用。NMDA受体可能与疼痛的记忆有关，这种记忆能使中枢神经系统( CNS)对疼痛处于高敏状态，并刺激神经系统产生新的疼痛，称为疼痛的多级放大。氯胺酮不仅能阻止CNS敏感性的产生，而且能消除已建立的CNS高敏状态，减少术后镇痛需求，称为超前镇痛或预镇痛。上腹部肿瘤手术患者于麻醉前硬膜外注入2mg吗啡和60mg氯胺酮，显示有明显的超前镇痛作用。小剂量( 0. 25～0. 5mg/kg)氯胺酮即有显著预镇痛效果(术后吗啡用量减少40%～60%)，维持较长时间(大于6小时)，且无显著副作用。

氯胺酮具有神经保护作用。在脑缺血/缺氧引起的病理生理反应中，兴奋性氨基酸大量释放、NMDA激活、钙离子大量内流是促使脑细胞结构破坏、神经元死亡的一个重要环节。拮抗NMDA受体已被视为神经保护措施。动物实验发现，早期静注或连续静注大剂量氯胺酮能有效减少脑缺血后的神经损伤，但给予小剂量或缺氧后才给药则无效。Shapira等用鼠大脑创伤模型研究，在创伤后2小时腹腔注射氯胺酮180mg/kg仍能减少脑梗死区域及神经元损伤。还有研究者发现，S ( + )型氯胺酮的脑保护效果更佳，用S ( + )型氯胺酮后神经元的存活率显著增加，轴突生长活跃，与神经再生相关的蛋白表达增加。

氯胺酮对颅内压及脑血流也会产生一定影响。长期以来，有颅内压增高倾向的患者一直被视为氯胺酮的禁忌证，但现在有了一些改变。剂量大于1mg/kg的消旋氯胺酮可增高颅内压，特别是对有颅内压增高的患者，增高的原因可能是脑血管的自身调节受损和呼吸抑制引起的高碳酸血症。若维持PCO₂正常，氯胺酮用量0. 5～5mg/kg不增加颅内压。氯胺酮在麻醉状态下一般并不影响人体的颅内压和脑血流量，有时甚至可降低实验动物颅内压和脑血流量。有研究者把氯胺酮、异丙酚复合用于ICU脑外伤患者，8例脑外伤患者首先建立颅内压监测系统，输注异丙酚3mg/kg，经中心静脉分别注射氯胺酮1. 5、3、5mg/ kg，结果表明这3种剂量用药均可降低颅内压，而脑灌注压、颈内静脉氧饱和度、大脑中动脉血流量以及平均动脉压并无明显改变。脑电图监测显示，氯胺酮明显抑制大脑皮质活动，甚至可引起暴发性抑制，进而可能使脑代谢耗氧下降。氯胺酮不直接影响脑血管自身调节，但可引起脑血流增加，其机制涉及高PCO₂、脑局部代谢等因素。

氯胺酮有解痉止喘作用。氯胺酮对呼吸影响轻微，麻醉剂量时呼吸频率和通气量仅略有下降，剂量过大或静注过速则可出现呼吸抑制，甚至呼吸停止。与麻醉性镇痛药合用，呼吸抑制作用增强。氯胺酮由于其拟交感活性及拮抗组胺、抗胆碱能作用而呈现气道松弛效应，已被成功用于治疗哮喘持续状态。其他研究表明，相同剂量异丙酚、氯胺酮明显缓解卵蛋白引起的气道痉挛，且两者无差别;相同剂量异丙酚、氯胺酮明显降低大鼠肺系数、肺湿、干重量比值和肺含水量;静注异丙酚、氯胺酮明显减低肺组织伊文蓝的渗出。用药时唾液和支气管分泌物增加，故麻醉前用药以阿托品为宜。

氯胺酮对离体心肌呈抑制作用，但在整体情况下，由于兴奋交感中枢、抑制神经末梢和神经外组织对儿茶酚胺的摄取、压力感受脱敏等而掩盖了对心肌的直接作用，表现为心血管系统兴奋，心率加快，血压升高，肺动脉压及心排血量增加。但在低血容量、心脏病、重症败血症等患者血压反而可下降。由于肺血管阻力增大、肺动脉压增高，故氯胺酮对心力储备差、尤其是肺动脉高压者不利。

氯胺酮可使眼内压轻度升高，偶有一过性失明，一般30分钟左右可自行恢复，其机制可能与视网膜对外侧膝状体、视辐射皮质视觉区的影响有关。可出现眼球震颤，可能是由于眼外肌张力不平衡所致。麻醉时眼泪增多，术前用抗胆碱药可避免或减少发生。对早孕子宫，可增加其张力和收缩强度，可能引起早产、流产。对足月妊娠子宫则需较大剂量，但在剖宫产时，应用本药，因血压升高可致出血量较多。另外，氯胺酮还可使儿茶酚胺增高、血糖上升、内分泌亢进。过去认为氯胺酮对肝、肾无不良影响，近年发现大剂量使用时可使肝功能改变，应予注意。

氯胺酮具有抗炎及抗感染性休克作用。氯胺酮可阻止内质网中Ca^{2 +}的释放及受体介导的Ca^{2 +}的内流，降低细胞内Ca^{2 +}浓度，明显提高细胞内cAMP含量，进而抑制细胞产生过多的前炎性细胞因子。由于氯胺酮存在酚结构而具有清除氧自由基的作用，且由于氯胺酮特有的心血管系统兴奋作用及明显的抗炎作用，越来越多的人将其应用于脓毒血症及感染性休克等危重患者的手术麻醉中。在麻醉诱导过程中加入0. 25mg/kg的氯胺酮可使患者术后IL-6的水平明显下降，从而改善预后。氯胺酮可以抑制内毒素诱导的肿瘤坏死因子、IL-6、IL-8的生成。抑制内毒素刺激引起的炎性单核细胞肿瘤坏死因子基因转录。在内毒素休克模型中，氯胺酮抑制了内毒素引起的肿瘤坏死因子增加和动脉压的下降、代谢性酸中毒、低血糖及氧分压下降，降低了小鼠的死亡率。

氯胺酮也会对免疫及应激产生影响。使用氯胺酮可使患者术中肾上腺素、去甲肾上腺素、促肾上腺皮质激素和皮质醇水平增高。说明氯胺酮未能抑制内分泌应激反应。氯胺酮麻醉可抑制人体的免疫功能，抑制中性粒细胞的活性。也有不少关于氯胺酮抑制中性粒细胞表面黏附分子表达、降低中性粒细胞趋化性和抑制中性粒细胞内iNOS表达的报道。关于氯胺酮影响中性粒细胞效应作用的确切机制仍不清楚，但以目前的研究看来可能与以下因素有关:抑制中性粒细胞表面整合素、选择分子的表达;抑制内iNOS活性;抑制跨越内皮细胞的迁移;抑制内游离钙浓度的增高。目前有许多报道证实氯胺酮能抑制促炎性因子，如TNF、IL-6的表达。

氯胺酮还可以治疗阿片依赖。阿片类药物依赖的机制较复杂，有许多不同的观点，但多数人认为吗啡可抑制脑干蓝斑核去甲肾上腺素的释放，吗啡戒断后蓝斑核脱抑制，引起NE神经元活跃，NE释放增加。侧脑室注射谷氨酸的非竞争性NMDA受体拮抗剂氯胺酮以及MK-801能明显抑制吗啡戒断症状。在伏核内注入0. 4～10μg的氯胺酮即可显著抑制戒断症状，伏核的有效剂量(平均4μg)仅为全身用量( 16. 4mg/kg)的0. 1%，说明伏核可能是氯胺酮抑制戒断症状的主要作用部位。氯胺酮、MK-801缓解大鼠吗啡戒断症状的可能机制是:氯胺酮与NMDA受体的苯环哌啶位点非竞争性结合，减弱了NMDA受体的药理学活性，抑制了NMDA受体兴奋，从而抑制了NMDA-NO-cGMP信号通路，缓解大鼠吗啡戒断症状。但应注意的是MK-801、氯胺酮虽然可减轻戒断症状，但本身可引起某种程度的共济失调。因此，需特别强调非竞争性NMDA受体拮抗剂的剂量问题，应选用合适剂量以区分其对阿片戒断症状的抑制效应和导致运动失调的副作用。

氯胺酮的药理作用机制十分复杂，涉及N-甲基-D-天门冬氨酸( NMDA)受体、阿片受体、单胺类受体、乙酰胆碱受体和电压门控通道等，现分别予以介绍:

对NMDA受体的作用

氯胺酮系NMDA受体拮抗剂，具有强化效应，动物实验可产生自身给药和辨别效应。氯胺酮镇痛作用是其拮抗N-甲基-D-门冬氨酸( NMDA)受体的结果。NMDA受体广泛存在于中枢和外周神经系统，该受体是谷氨酸受体的一个亚型，是一种既受电压门控也受配体门控的双重门控通道，NMDA受体可介导动物wind up现象和人的中枢敏感化，同时在外周伤害性信息传递中具有重要的作用。

NMDA受体可被Mg^{2 +}呈电压依赖式地阻断，细胞膜去极化时，Mg^{2 +}阻断作用解除，引起细胞膜进一步去极化产生一种慢的兴奋性突触后电位( EPSP)。NMDA受体兴奋后除引起Na⁺、K⁺通透性增加外，还使Ca^{2 +}通透性增加，导致Ca^{2 +}大量进入细胞内，进而激活细胞内Ca^{2 +}依赖性蛋白激酶引起一系列生化过程。

氯胺酮为非竞争性NMDA受体拮抗剂，通过与NMDA受体的苯环己哌啶位点结合，非竞争性抑制谷氨酸对该受体的激活，且对NMDA的阻滞有时间和刺激频率的依赖性。通过对NMDA受体通道的研究，发现氯胺酮可通过结合于通道孔内的某一位点使开放的通道发生阻滞，而且氯胺酮可通过降低NMDA通道的开放频率及开放时间，使通道的开放概率降低。目前认为氯胺酮拮抗NMDA受体的作用可能包括两个方面:氯胺酮与开放的通道结合后降低平均开放时间;通过变构效应减少通道开放的频率。

许多研究表明在临床无论是氯胺酮全身应用还是椎管内应用的镇痛作用都与拮抗NMDA受体有关。1972年Massopust发现氯胺酮对猕猴丘脑侧核有选择性抑制作用，它只阻断与痛觉有关的情绪传入信号。氯胺酮对延髓内侧网状结构有高度选择性抑制，其中的一些核团是传递伤害性信号的转换站。静脉与蛛网膜下腔分别对犬经脊髓记录的皮质诱发电位的影响不同，静脉注射氯胺酮10mg/kg时对皮质诱发电位几乎无影响。而蛛网膜下腔注射lmg/kg即有显著作用，皮质诱发电位波幅减小，潜伏期延长，表现与局麻药作用相似。宋学军等记录了局部应用氯胺酮的神经干的复合动作电位，发现氯胺酮能可逆神经冲动在外周有髓纤维和无髓纤维上的传导，其作用并非通过突触的受体而是通过Na⁺和K⁺通道。NMDA受体激动剂谷氨酸可以增强小鼠十二指肠平滑肌的自主收缩功能。但谷氨酸的这种作用既不受氯胺酮的影响，也不能改变氯胺酮对十二指肠平滑肌的自主收缩的抑制作用，表明氯胺酮的抑制作用没有通过谷氨酸类受体。

氯胺酮用于镇痛治疗的主要副作用——精神作用也与NMDA受体有关，临床上出现精神作用与镇痛作用短暂分离的一个可能的解释是: NMDA受体短暂抑制后长时间的中枢疼痛通路去敏化。

对阿片受体的作用

亚麻醉剂量的氯胺酮具有镇痛作用，当同时注射纳洛酮后，氯胺酮的镇痛作用减弱。放射性配体实验发现氯胺酮镇痛是通过阿片受体介导的，但是阿片受体各亚型与氯胺酮的相互作用很复杂，Hama等报道氯胺酮可作用于中枢神经系统的μ、σ、κ等阿片受体，是μ受体的拮抗剂和κ受体的激动剂。研究证实在大鼠导水管灰质区域存在μ受体而没有κ受体，当微量注入纳洛酮后可以拮抗吗啡的镇痛作用而对氯胺酮的镇痛作用则无效，提示氯胺酮和某些阿片类激动-拮抗剂一样，对阿片类毒品依赖可能有治疗作用。阿片受体广泛存在于周围神经系统，激动外周阿片受体可以减弱伤害性感受传入末端的兴奋性和抑制兴奋性神经肽(如P物质)的释放。氯胺酮外周镇痛作用与阿片受体有密切关系，在细胞和分子水平探讨NMDA受体与阿片受体的相互作用，发现NGl08细胞可以同时表达NMDA受体和δ受体。在细胞培养液中加入NMDA可以减弱DOR激动剂DPDPE对细胞内第二信使cAMP的抑制，这种作用呈剂量依赖性，而DPDPE的EC50增加了100倍，在细胞培养液中加入氯胺酮即能逆转NMDA作用。而且，加入氯胺酮培养的NGl08细胞对DPDPE诱导的DOR不敏感性大大减弱。另外，蛋白激酶C ( PKC)抑制剂也能有效阻滞NMDA的作用。说明在细胞内水平NMDA受体信号转导系统与阿片受体信号转导系统有直接作用，进而影响蛋白磷酸化，使细胞内信息通路发生改变。另有研究表明，对阿片耐受已经形成的小鼠脑薄片中，细胞内Ca^{2 +}浓度升高，应用氯胺酮后，细胞内Ca^{2 +}浓度明显下降，Ca^{2 +}是细胞内第二信使，它与钙调蛋白( CaM)结合后，CaM构象发生变化，从而使依赖CaM的一些酶类如PKC等发生改变(激活或失活)，而NMDA受体通道开放后主要引起Ca^{2 +}内流。以上研究提示NMDA受体在阿片耐受形成中起着重要作用，其拮抗剂氯胺酮对阿片的耐受和依赖有减弱和逆转作用，动物实验和临床研究也支持这一结论。但是氯胺酮在脊髓水平的镇痛作用不能被纳洛酮所拮抗，可能是阿片受体各亚型的分布或氯胺酮镇痛机制存在中枢和外周差异，其他试验也证实氯胺酮镇痛效应除阿片受体参与外，还有其他机制。

氯胺酮的致幻作用，也可用阿片受体来解释，κ受体激动剂能引起相应的效果。

对胆碱能受体的作用

氯胺酮对胆碱能受体亦有作用，对N型胆碱能受体通道的研究发现，随着氯胺酮剂量增加通道电流呈双指数形式衰减，峰电波也呈剂量依赖方式可逆性减弱。在亚临床浓度( 0. 25g/kg)氯胺酮时也可见通道电流阻滞，提示氯胺酮不仅对开放状态而且对关闭状态N型乙酰胆碱受体通道产生作用。氯胺酮也可作用于M₁受体，影响毒蕈碱受体信号系统，临床上氯胺酮麻醉后可以产生抗胆碱样症状如谵妄、支气管扩张和拟交感症状，说明氯胺酮具有拮抗M₁受体的作用，推测氯胺酮应是M₁受体拮抗剂。有研究报告胆碱酯酶抑制剂可以逆转氯胺酮麻醉，在卵母细胞上表达的M₁克隆受体对氯胺酮的抑制作用特别敏感，并且临床相关剂量的氯胺酮可拮抗M₁受体进而影响其细胞内信号转导。由于中枢胆碱能系统参与镇痛的机制尚不完全清楚，因而难以判断这种作用对氯胺酮镇痛有何意义。

有实验证明，氯胺酮可明显抑制小鼠离体小肠的自主收缩幅度，这种抑制作用可分别被阿托品和氨茶碱加强，而且氯胺酮还能拮抗ACh对小鼠十二指肠平滑肌自主收缩活动的增强作用。上述结果表明氯胺酮可能影响乙酰胆碱与M型受体的结合或者作用于受体后途径，升高细胞内cGMP或(和) cAMP的浓度，从而对小肠平滑肌的收缩活动产生抑制作用。

对单胺能受体的作用

单胺能受体(包括去甲肾上腺素能、多巴胺能、5-羟色胺能)属G-蛋白偶联受体家族，受体上有氯胺酮的结合位点，氯胺酮与其结合，对单胺类神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等重吸收有抑制作用。

氯胺酮能够明显抑制小鼠小肠的自主收缩活动，这种抑制作用提示，临床用药或吸食K粉所致的消化道的抑制症状或不良反应，可能在较大程度上与氯胺酮对消化道的直接作用有关。实验结果说明，氯胺酮对肠段的抑制作用可能和肠道内的α受体和β受体无直接关系。

NMDA受体兴奋可促进前列腺素释放，氯胺酮可阻断这种作用。另有试验证实，氯胺酮抗伤害作用与其拮抗电压依赖性L型钙通道有关，氯胺酮对腺苷释放也有影响。

对NO/cGMP信号转导系统的作用

NO/cGMP信号转导系统广泛存在于神经细胞和非神经细胞，在中枢神经系统中，NO/cGMP系统具有重要的信息传递作用，有证据表明氯胺酮麻醉作用机制与NO/cGMP系统有密切关系，氯胺酮麻醉对NO/cGMP信号转导系统的影响主要包括NMDA受体、NOS和cGMP。氯胺酮能有效阻滞由NMDA和AMPA激动所致的NO和cGMP含量的增加。许多研究表明氯胺酮对cGMP形成的抑制，可能只与NMDA和AMPA受体有关，而不是通过抑制NOS和SGC的活性而起作用。有人通过脑离体灌流研究认为氯胺酮可以抑制大鼠脑组织NOS活性，减少脑组织NO生成，也降低脑组织cGMP含量。但Galley等发现氯胺酮对大鼠脑NOS活性没有影响。Wu等采用微透析技术在体研究了氯胺酮对大鼠海马和纹状体NO浓度的影响，发现氯胺酮剂量依赖性地升高该区NO浓度，不同的作者得出了不同的，甚至是相反的结果，其具体原因有待进一步探讨。氯胺酮对中枢神经系统cGMP浓度的影响也有争论。有许多研究认为氯胺酮是通过抑制NMDA受体或NMDA受体介导的NOS活性，来减少cGMP生成而发挥作用，但也有研究发现氯胺酮对cGMP影响不是完全通过NMDA受体和NOS起作用。Galley等研究发现氯胺酮能增加离体大鼠脑干、海马和脊髓cGMP含量。有人用培养的神经细胞研究发现，氯胺酮对内源性或刺激所致的cGMP水平没有影响。有实验发现氯胺酮不能抑制海人藻酸所引起的cGMP水平升高。

总之，有关氯胺酮对NO/cGMP信号转导系统的影响研究结果尚不一致，要阐明两者之间的复杂关系，需要进一步研究。

综上所述，在受体水平，氯胺酮可通过作用于NMDA受体、阿片受体、胆碱能受体、NO/cGMP信号转导系统，抑制单胺类神经递质的再摄取等机制发挥作用。