HER-2过表达转移性乳腺癌治疗常见药物不良反应(乳腺肿瘤学 HER-2过表达转移性乳腺癌的处理)

心脏毒性

曲妥珠单抗最常见的不良反应为输液相关症状，而其心脏毒性越来越受到重视。不同临床试验有关心脏毒性的定义不完全一样。鉴于曲妥珠单抗的心脏毒性，在美国FDA领导下成立的心脏毒性审查和评估委员会（Cardiac Review and Evaluation Committee, CREC）专门给心功能不全（cardiac dysfunction, CD）下了定义：①心肌病，特征是LVEF下降；②充血性心力衰竭（CHF）的症状或体征；③LVEF至少下降5%使LVEF值<55%，同时伴有CHF的症状或体征；或LVEF至少下降10%使LVEF值<55%，不伴有CHF的症状或体征。心功能不全的发作根据美国心脏病联合会的心功能分级描述。下面以关键性临床试验为例，曲妥珠单抗联合环磷酰胺和多柔比星的心功能不全发生率为27.3%，3度或4度心功能不全发生率为16.1%；联合紫杉醇时心功能不全发生率13.2%，3度或4度心功能不全发生率只有2.2%。

2007年ASCO会议报道了NASBP B-31临床试验心脏毒性的5年随访结果。在AC化疗后LVEF正常的患者中，对照组1.3%的患者出现心脏事件，其中9例CHF，1例心源性死亡。而曲妥珠单抗治疗组心脏事件的发生率为3.9%，其中35例CHF，无心源性死亡。CHF的危险因子包括年龄>50岁（5.3%）、需药物控制的高血压（7.7%）和AC化疗后LVEF值50%～54%（13.0%）。

最近米兰大学的Moja等进行了一项Cochrane最新系统综述，搜索了大约3 900项临床研究，在应用排除标准后，缩减到包括8项随机对照临床试验的35篇文献。总共含11 991例女性患者，7 000余例患者被分配到含曲妥珠单抗方案治疗组，4 971例患者被分配到不含曲妥珠单抗方案治疗组。研究人群的中位年龄为49岁。其中包括绝经前和绝经后女性患者，但排除有转移性疾病或既往有心脏疾病的患者。结果显示，对于HER-2阳性的早期和局部晚期女性乳腺癌患者，含曲妥珠单抗的方案可显著增加CHF和LVEF降低的风险，HR分别为5.11和1.83（P < 0.000 01，P = 0.000 8）。同时也显示含曲妥珠单抗的方案可显著提高OS和DFS，HR分别为0.66和0.60（P < 0.000 01）。序贯和同时使用曲妥珠单抗在有效率和安全性方面相似。如果换一种计算方法，该研究结果为：1 000例HER-2阳性的可手术乳腺癌癌患者，如果使用不含曲妥珠单抗治疗的标准辅助治疗，900例存活，5例发生严重心脏毒性；接受含曲妥珠单抗的辅助治疗，933例存活，26例发生严重心脏毒性。每用曲妥珠单抗方案治疗1 000例女性乳腺癌患者中，额外存活的机会增加33例，发生严重心脏毒性的机会也增加21例。因此，心脏危险因素较少的高危女性患者将获益于曲妥珠单抗治疗，对于复发风险较低但心脏毒性风险较高的患者必须谨慎评估。

曲妥珠单抗引起心脏毒性的机制与蒽环类引起的心脏毒性机制不同，可能源于心肌细胞也有HER-2的表达。其心脏毒性是可逆的，程度较轻，无终生累积剂量的报道。

拉帕替尼的心脏毒性与曲妥珠单抗相比较轻。Perez等对3 689例使用拉帕替尼患者的心功能进行分析，结果提示，1.6%的患者LVEF下降，但仅0.19%的患者出现CHF症状。随访发现经常规心功能不全治疗能逆转。但是在这些患者中，超过90%的患者既往曾使用过蒽环类药物、曲妥珠单抗和（或）接受过放疗。因此，拉帕替尼的心脏毒性有待于进一步的评估。

曲妥珠单抗使用过程中的注意事项：①应用曲妥珠单抗前应当常规行心电图检查和心脏超声检查，LVEF值正常时才可使用。②与蒽环类化疗同期应用须慎重，但可以前后阶段序贯应用；可同时使用脂质体多柔比星或其他心脏毒性小的蒽环类药物。与非蒽环类化疗、内分泌治疗或放疗都可以同期应用。③第一次使用曲妥珠单抗建议全程心电监护，之后每3个月监测1次LVEF。治疗中若出现LVEF<50%，应暂停治疗，并跟踪监测LVEF结果，直至恢复50%以上方可继续用药。若不恢复，或继续恶化或出现心力衰竭症状，则应当终止曲妥珠单抗治疗。一般曲妥珠单抗治疗结束后至少2年内每6个月进行1次LVEF测量；而因使用曲妥珠单抗导致严重左心室功能不全的患者在停药后，应该每4周进行1次LVEF测量。

在治疗前就有心功能不全的患者需特别小心。早期发现心功能不全的有效方法为仔细询问病史、体检、定期测量体重和定期LVEF检查。一旦患者出现曲妥珠单抗相关的心脏毒性反应，可根据美国心脏病联合会的心功能分级指导原则及时处理：①对于轻度舒张性心功能不全，可用血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂和β受体阻滞剂治疗，对中、重度心力衰竭可用地高辛治疗；②对于收缩性心功能不全，利尿剂和硝酸酯类是有症状患者的首选药物，也可选用钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂治疗。多数患者可通过标准治疗或停止使用而症状减轻和LVEF恢复正常。

腹泻

Leo等的研究表明，拉帕替尼可增加3～4度腹泻和皮疹的发生率。拉帕替尼引起的消化道反应最常见的为腹泻；与卡培他滨联合治疗时3～4度腹泻发生率为13%，与来曲唑联合治疗时为10%，与紫杉醇联合治疗时为16%。纽约Memorial Sloan-Kettering癌症中心的Dang等对ERBB2阳性的乳腺癌患者使用AC→PTL方案的安全性进行了研究。该方案首先包括4个周期的剂量密集AC方案（多柔比星和环磷酰胺分别为60mg/m2、600mg/m2，2周重复），序贯P（紫杉醇80mg/m2，每周重复×12）+T（曲妥珠单抗，初始剂量4mg/kg，后续剂量2mg/kg，每周重复；在紫杉醇化疗结束后6mg/kg，每3周重复，共1年）+L（拉帕替尼1 000mg/d×1年）。共有92例可评估患者，41例（45%）因为PTL方案毒性而退出研究。29%的患者出现3度腹泻，有43%的患者拉帕替尼须减量。该试验是第一个报道拉帕替尼联合标准每周紫杉醇和曲妥珠单抗方案，因出现过多的3度腹泻而导致试验提前终止。原因可能是PTL联合使用明显地增加了拉帕替尼的胃肠道毒性。

一旦患者出现腹泻，应首先排除感染（包括查大便常规、隐血和外周血白细胞计数）；对于1～2度腹泻可用复方苯乙哌啶和洛哌丁胺治疗；对于3～4度腹泻须住院治疗和静脉补液；如伴腹泻持续超过24小时、发热，或3～4度中性粒细胞减少，可以预防用抗生素；若不能在24小时内控制症状，可加用奥曲肽。

输注反应

曲妥珠单抗第一次输注曲妥珠单抗时，大约40%的患者出现输注反应，最常见的是寒战和发热，第二次和后续输注时分别有21%和35%发生输注反应，严重者分别为1.4%和9%。大多数情况下，症状发生在曲妥珠单抗输注过程中或24小时内。其他的输注反应症状包括恶心、呕吐、疼痛（一些发生在肿瘤的部位）、严重的寒战、头痛、眩晕等。可以使用对乙酰氨基酚、苯海拉明和哌替啶等对症处理，可减慢或不减慢曲妥珠单抗的输注速度。对于发生严重过敏、血管性水肿、间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征或临床显著的呼吸困难或低血压患者，应当立即停止输注曲妥珠单抗，给予支持对症处理（如肾上腺素、皮质类固醇激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气），并对患者进行监控直至症状完全消失。

免疫原性

曲妥珠单抗是大分子蛋白，长期使用存在产生抗抗体的可能。在研究免疫原性的两项主要试验中，除2例患者外，其他病例均接受了抗体检测。在903例接受曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌女性患者中，有1例患者通过酶联免疫吸附法（ELISA）检测出曲妥珠单抗的人抗人抗体，但该例患者未发生过敏症状。

肝脏毒性

在拉帕替尼的临床试验和上市后的调查中，大约有不到1%的患者发生肝脏毒性，表现为肝脏ALT和AST上升至正常上限的3倍以上，胆红素上升至正常上限的1.5倍以上。有些患者肝脏毒性很严重，可能会危及生命，已经有肝脏受损引起患者死亡的报道。建议服用拉帕替尼的患者每4～6周监测1次肝功能。Teo等在临床上观察到拉帕替尼的肝脏毒性可能与CYP3A4诱导剂——地塞米松有关。在试验中，他们证实地塞米松会加速拉帕替尼在肝脏的代谢，形成一个具有肝脏毒性的反应性拉帕替尼代谢产物。对严重肝功能受损患者，或肝功能为Child-Pugh分级C级的患者，应考虑将药物曲线下面积（AUC）调整至正常范围。拉帕替尼的剂量，可从每天1 250mg减至每天1 000～750mg，有些患者需要永久停药。

T-DM1也有肝脏毒性，主要表现为ALT和AST升高，3～4度的发生率分别为2.9%和4.3%，可能与代谢而释放DM1有关。