乳腺化生性癌病理(乳腺肿瘤学 浸润性乳腺癌的病理)
化生性癌（metaplastic carcinoma）占浸润性乳腺癌<1%。2003年版WHO乳腺肿瘤组织学分类将化生性癌分为纯上皮化生性癌和上皮/间叶混合性化生性癌两大类。
1．临床表现
乳腺化生性癌临床表现与浸润性导管癌无明显差别。平均年龄55岁。大多数肿块边界较清，大小3～4cm，少数肿块可>20cm。影像学上常表现为边界较清的致密肿块，有时可伴骨化，钙化不常见。
2．大体病理
乳腺化生性癌肿块通常质硬，边界较清，切面呈实性。如伴有鳞化或软骨化生，切面呈珍珠白或有光泽。体积较大的鳞状细胞癌可因坏死而切面出现大小不等的囊腔。
3．组织病理
鳞状细胞癌（鳞癌，squamous cell carcinoma）包括角化大细胞型、非角化大细胞型、梭形细胞型和棘层松解型（图14-21）。
图14-21 鳞癌伴有梭形细胞化生，见鳞状细胞癌和梭形细胞成分，细胞有明显异型，并见病理性核分裂象
梭形细胞鳞癌往往有较显著的间质细胞反应。腺癌伴有梭形细胞化生（adenocarcinoma with spindle cell metaplasia），好发于绝经后妇女。形态特征为浸润性乳腺癌中伴有大量肿瘤性的梭形细胞成分，这种梭形细胞的本质并非鳞癌或间质来源，而是腺管来源。
腺鳞癌（adenosquamous carcinoma）的定义为浸润性癌中具有明确的腺管或腺体分化，同时混合有较为广泛的鳞状上皮分化区域。鳞状上皮分化区域可以是分化非常好的角化，也可以是分化差的非角化性鳞癌。低级别腺鳞癌（图14-22）是一种形态上与皮肤腺鳞癌类似的化生性癌。肿瘤由3种主要成分组成：浸润性生长的腺管状结构、实性上皮细胞巢和梭形细胞纤维化间质。腺管呈浸润性生长，可在小叶间分布或侵入小叶，可呈“逗点状”或“泪滴状”。细胞小，无明显异型性。腺管常有不同程度的鳞状上皮分化。实性细胞巢也常有鳞状上皮分化，可见到细胞间桥、角化珠和角化的囊腔形成。间质常呈“纤维瘤病样”，由温和的梭形细胞组成，可伴胶原化和透明变性。低级别腺鳞癌有时与放射性瘢痕、硬化性腺病、硬化性乳头状瘤等并存。大部分低级别腺鳞癌患者预后较好。
图14-22 低级别腺鳞癌，浸润性生长的腺管呈“逗点状”或“泪滴状”，少数腺管有鳞化，间质胶原化和玻璃样变性
上皮/间叶混合性化生性癌（mixed epithelial/mesenchymal metaplastic carcinoma）形态多样，上皮成分常表现为浸润性癌，间质出现各种异源性成分，从伴有骨化生、软骨化生到软骨肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤等。当间质成分为恶性时，称为癌肉瘤（carcinosarcoma），是一种高度恶性的肿瘤（图14-23）。癌肉瘤中上皮成分多为浸润性导管癌，但也可发生显著的鳞状上皮化生。肉瘤成分可以是非特异型肉瘤，也可以是横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤等罕见肿瘤。
图14-23 癌肉瘤，左侧见低分化癌成分，右侧见肉瘤成分
产生基质的癌（matrix-producing carcinoma）是一种罕见的上皮/间叶混合性化生性癌，定义为“浸润性癌直接转化为黏液软骨样基质或骨样基质，中间无梭形细胞或破骨细胞过渡带”。笔者曾总结了13例产生基质的癌的临床病理特征（图14-24、图14-25），患者年龄34～78岁。大部分肿瘤呈结节状，边界较清楚。肿瘤细胞的分布方式可为周围型（近周边处肿瘤密度较高）或弥漫型。浸润性癌成分大部分为浸润性导管癌，也可为少见类型的乳腺癌（如起源于乳腺微腺体腺病的浸润性癌）。大部分肿瘤S-100蛋白阳性，并表现为基底样型乳腺癌表型（ER阴性，PR阴性，HER-2阴性，CK5/6阳性或EGFR阳性）。
图14-24 产生基质的癌，肿瘤呈结节状，边界较清，周边区肿瘤细胞较丰富
图14-25 产生基质的癌，浸润性癌直接转化为黏液软骨样基质，中间无梭形细胞或破骨细胞过渡带
低度恶性纤维瘤病样梭形细胞癌（low-grade fibromatosis-like spindle cell carcinoma）是一类罕见的恶性程度相对较低的化生性癌。因其形态学上的“良性”，易被误诊为其他乳腺梭形细胞增生性/肿瘤性病变。肿瘤形态类似纤维瘤病样改变，主要以轻至中度异型的梭形/成纤维细胞样或星形/成肌纤维细胞样细胞增生为主（图14-26），可见上皮样细胞团或灶性的浸润性癌区域或肿瘤性鳞状细胞，这些细胞可与梭形细胞相移行。梭形细胞常成片表达波形蛋白（vimentin）、广谱CK（图14-27）及高相对分子质量CK，较少表达低相对分子质量CK。SMA主要表达于CK阴性的细胞，有时与CK共表达。低度恶性纤维瘤病样梭形细胞癌不同于一般的化生性癌，预后相对较好，但也可局部复发和肺转移。
图14-26 低度恶性纤维瘤病样梭形细胞癌，梭形细胞呈纤维瘤病样生长方式
图14-27 低度恶性纤维瘤病样梭形细胞癌，梭形细胞表达CK
4．免疫组化
免疫组化显示肿瘤细胞高相对分子质量CK阳性（如CK5和34βE12），一般ER、PR阴性。腺癌伴有梭形细胞化生的免疫组化显示肿瘤性梭形细胞CK7阳性，但CK5/6及其他鳞状细胞或肌上皮细胞分化的标记阴性；超微结构证实梭形细胞为腺上皮细胞来源。上皮/间叶混合性化生性癌中异源性成分可表达相应的标记，如软骨成分表达S-100蛋白。
5．鉴别诊断
（1）棘细胞溶解型鳞癌与血管肉瘤的鉴别：棘细胞溶解型鳞癌经充分取材，可找到典型鳞癌区域，免疫组化表达CK等上皮标记，而不表达血管内皮标记。
（2）梭形细胞鳞癌与梭形细胞肌上皮癌的鉴别：梭形细胞鳞癌可找到局灶典型鳞癌区域。梭形细胞肌上皮癌在肿瘤周边可找到肌上皮增生的导管，可弥漫表达S-100蛋白。电镜观察有助于两者的鉴别诊断。
（3）梭形细胞化生性癌与纤维瘤病及其他梭形细胞肿瘤的鉴别：低度恶性纤维瘤病样梭形细胞癌需与纤维瘤病及结节性筋膜炎鉴别，梭形细胞鳞癌及其他梭形细胞化生性癌需与梭形细胞肉瘤鉴别。以梭形细胞为主的化生性癌可部分或灶区表达上皮标记，而纤维瘤病及其他梭形细胞肿瘤不表达上皮标记。
（4）腺癌伴软骨样化生（包括产生基质的癌）与多形性腺瘤的鉴别：多形性腺瘤除上皮细胞成分外，还有数量不等的肌上皮细胞成分。
6．预后
化生性癌是一大组异质性疾病，不同类型的化生性癌的生物学行为也有所差别。大部分化生性癌恶性程度较高，侵袭性较强，如癌肉瘤；少数化生性癌恶性程度相对较低，预后相对较好，如低度恶性纤维瘤病样梭形细胞癌。