Bartter与Gitelman综合征：病因分类及发病机制(内分泌学 器官内分泌疾病)
Bartter综合征又称为先天性醛固酮增多症、血管紧张素反应缺乏症、肾小球旁器增生症、肾小球旁器细胞瘤、弥漫性肾小球旁细胞增生症、先天性低钾血症等，属于肾远曲小管和集合管离子通道病，其特征是肾小管Henle袢升支粗段盐的转运显著减少或缺乏。患者表现为肾脏盐丢失、低血压与代谢性碱中毒，高尿钙和肾结石的风险增加。Gitelman综合征是Bartter综合征的特殊类型，为常染色体隐性遗传性疾病（低尿钙或低血镁性Bartter综合征）。据Abdel-al报道，先天性Bartter综合征的发病率约1.7/10万。
Bartter综合征和Gitelman综合征可分为先天性和后天性两类。本征的发病机制未完全阐明，但近年来对先天性Bartter综合征和Gitelman综合征的研究已经深入到基因水平。
Bartter综合征可分为先天性和后天性两类。本征的发病机制未完全阐明，但近年来对先天性Bartter综合征的研究已经深入到基因水平。
遗传性失盐性肾小管病分为三种类型
遗传性失盐性肾小管病（inherited salt-losing tubulopathies）的一般规律：①远曲小管低钾性病变和髓袢功能障碍的发生时间差别很大，一般低钾血症症状发生于儿童期后而髓袢功能障碍往往发生于围产期；②盐重吸收障碍的后果相同，因而各型Bartter综合征和Gitelman综合征的临床表现常有重叠；③非甾体类抗炎药抑制前列腺素E合成是多尿型髓袢病变的合理治疗。
遗传性失盐性肾小管病可分为3种类型（下表）：①远曲小管功能障碍所致的低钾血症（Bartter-Gitelman综合征）；②髓袢功能障碍所致的多尿和失盐（产前Bartter综合征或高前列腺素E综合征）；③混合型失盐性肾小管病（产前Bartter综合征/高前列腺素E综合征伴感觉神经性耳聋）。现已查明，Bartter综合征是电压门控氯通道（CLC型氯通道）蛋白异常（突变）引起的血管张力和弹性障碍性疾病。Bartter综合征和先天性肌强直症及Dent病等共同组成氯通道病（chloride channelopathy）。
遗传性失盐性肾小管病伴继发性醛固酮增多症
注：DC：distal convoluted tubule，肾远曲小管；L-DC：loop-distal convoluted tubular，髓袢-肾远曲小管
氯通道是体内重要的阴离子通道
生理条件下，通过选择性地运输氯离子而发挥特定的生物学功能。氯通道开启和关闭受到多种因素的调节，根据调节因素的差异将氯通道分为配体调节型氯通道、囊性纤维化跨膜传导调节型氯通道、容量感受性氯通道和CLC型氯通道4类。使用同源分类，哺乳动物的CLC型氯通道（以人为例）可以分为3个分支：第1支是CLC-1、CLC-2、CLC-Ka和CLCKb，它们主要分布在细胞质膜上；第2支是CLC-3、CLC-4和CLC-5；第3支包括CLC-6和CLC-7。后两支主要在胞内细胞器膜上表达，编码9个氯通道亚型的基因分别位于6条不同的染色体上，其编码蛋白的基本结构模型含有10～12个穿膜区以及2个C端结构域。CLC型氯通道主要受跨膜电位和氯离子浓度的调节。此外，还可受其他因素影响，如pH （CLC-Ka、CLC-Kb、CLC-4、CLC-5）、细胞膨胀度（CLC-2、CLC-3）或磷酸化（CLC-3）等，但其分子机制了解较少。CLC型氯通道的功能复杂，包括维持离子稳态、细胞体积调节、细胞物质运输、细胞兴奋性、胞内囊泡的酸化等。目前发现，CLC型氯通道与几种重要的遗传性疾病（如Bartter/Gitelman综合征、肌强直、Dent病、骨硬化病、肾性尿崩症等）有关（下表）。
9种CLC型氯通道的基本特征
遗传性失盐性肾小管病伴继发性醛固酮增多症的分类
注：*Bartter综合征Ⅴ型为钙受体（CaR）功能获得性突变所致的轻度失盐性肾小管病；因中耳高表达CIC-Ka和CIC-Kb与相应的转运蛋白结合后，维持内耳内淋巴（endolymph）的高钾环境和正常听力，故CIC-Ka/CIC-Kb突变导致耳聋。CIC-Ka：chloride channel Ka，Ka氯通道；CIC-Kb：chloride channel Kb，Kb氯通道；NCCT：thiazide-sensitive sodium-chloride cotransporter，噻嗪敏感性Na+-Cl-协同转运体；NKCC2：furosemide-sensitive sodium-potassium-chloride cotransporter，呋塞米敏感性Na+/K+-Cl-协同转运体；ROMK：renal outer medullary potassium channel，肾外髓层钾通道。
Bartter/Gitelman综合征包括多种亚型
1993年发现的肾外髓层K+通道［renal outer medullary K+ channel，ROMK，K（ir）1.1］加深了人们对肾脏钾代谢机制的理解。临床上共有3种失盐性肾小管病（salt-losing tubulopathy）：①远曲小管功能障碍型低钾血症（Gitelman/ Bartter综合征）；②多尿型髓袢功能障碍型导致的产前Bartter综合征或高前列腺素E综合征；③髓袢伴远曲小管功能障碍型产前Bartter综合征/高前列腺素E综合征/感觉神经性耳聋。以上3型又可进一步分为许多亚型，例如，髓袢功能障碍型又可分为Na+/k+/Cl-协同转运体NKCC2突变型与肾外髓层K+通道突变型；远曲小管功能障碍型又可分为Na+/ Cl-协同转运体NCCT或Cl-通道CIC-kb突变型。远曲小管和髓袢功能障碍型又分为CIC-Ka和CIC-Kb型或β-亚基Barttin型。目前，倾向于根据上述病理生理对Bartter/ Gitelman综合征进行分型，新的分型有助于理解Bartter综合征的病理生理和治疗方案选择。广义的Bartter综合征包括多种亚型。
Bartter/Gitelman综合征的典型表现是肾盐消耗、低血钾性代谢性碱中毒，肾素和醛固酮升高，而血压降低，V 型Bartter综合征为常染色体显性遗传，伴有高钙尿症、低钙血症、低镁血症及感觉神经性耳聋，其病因与CLCNKA/ CLCNKB活化性突变有关。
Gitelman综合征
为常染色体隐性遗传性疾病，是Bartter综合征的特殊类型，又称为低尿钙性Bartter综合征或低血镁性Bartter综合征。常见于婴幼儿及青少年，此型病情较轻，由编码肾远曲小管上皮细胞上噻嗪类敏感性Na+/ Cl-协同转运体（thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter，TSC）基因（SLC12A3）突变所致。TSC基因含有26个外显子，除较常见的Leu623Pro突变外，已发现的突变位点有Arg642Cys、Val578Met加2bp缺失（2543-2544缺失导致编码子837后的移码突变）、Thr180Lys、Ala569Glu、Leu849His、Gly439Ser、Gly731Arg、Gly741Arg、Thr304Pro以及2745insAGCA等。Gitelman综合征在临床上与噻嗪类利尿剂导致的电解质异常改变相似。
Gitelman综合征是最常见的遗传性肾小管病，其特点是低钾性代谢性碱中毒伴低镁血症和尿钙排出减少。多数患者的症状在6岁以后出现，有时伴有一过性肌无力和手足搐搦症或腹痛、面部麻木、呕吐与发热等。部分患者因软骨钙盐沉着（chondrocalcinosis），而出现关节红肿热痛。血压较低，偶可发生心脏骤停。多数的生长发育正常，严重型患者发育延迟。SLC12A3（溶质家族12成员3）基因（编码噻嗪敏感性NaCl协同转运体，NCC）突变为最常见的病因，已有140种以上的突变位点，少数为CLCNKB基因（编码cl-通道CIC-Kb）突变所致。诊断的主要依据是低钾、代谢性酸中毒、低镁血症和低钙血症。本征主要应与Bartter综合征（尤其是Ⅲ型）鉴别。
产前型Bartter综合征
其特点是尿钙增多，伴肾钙盐沉着症或高前列腺素E血症。此型的病情较重，伴羊水过多、早产、胎儿产后严重脱水、性早熟或宫内生长发育延迟。其病因为编码Henle袢升支粗段肾小管Na+/K+/2Cl-联合转运体基因（NKCC2或SLC12A2）突变使NKCC2功能丧失，导致 Ⅰ 型Bartter综合征，或编码ATP敏感的肾脏内向调节K+通道基因突变导致的Bartter综合征Ⅱ型。NKCC2功能受控于肾小管K+通道（inwardly rectifying potassium channel，ROMK），而ROMK异常反过来抑制NKCC2的功能。由于Bartter综合征直接或间接地与NKCC2功能抑制有关，所以Bartter综合征导致的电解质紊乱与袢利尿剂的作用十分相似，而袢利尿剂又是NKCC2的强抑制剂。
经典型Bartter综合征
又称Ⅲ型Bartter综合征。其特点是出生后失水，可有低镁血症（20%），尿钙增多或正常，可不伴肾钙盐沉着症。此型的病因与Henle袢基底侧的氯通道基因（CLC-Kb）突变有关。近年证实，编码氯通道CLCKa和CLC-Kb的β亚单位barttin的BSND基因突变可导致产前型Bartter综合征（Ⅳ型Bartter综合征）。现已将先天性Bartter综合征的基因定位于1p31。由于CLC-Ka、CLC-Kb氯通道参与肾脏盐重吸收和内耳中的钾再循环，而膜蛋白barttin是CLC通道中的重要β亚单位，同时存在于肾小管及内耳上皮细胞，故该型可合并感音性耳聋和肾损害。
Ⅴ型Bartter综合征
细胞外钙受体（钙离子感受器）活化性突变导致Ⅴ型Bartter综合征，由于G-蛋白耦联受体活化抑制Henle袢升支粗段盐的重吸收（呋塞米样作用）所致。本综合征由于血管壁对AT-2、醛固酮、血钠浓度和AVP的刺激缺乏反应，血压及脉压不发生相应变化。也有学者认为，Bartter综合征伴血管反应性减弱和外周血管阻力下降与血管内皮细胞产生过多一氧化氮（NO）有关，但是否与Na+/K+/2Cl-协同转运蛋白、ROMK、CLC等基因突变有病因联系尚不明了。此外，肾远曲小管和（或）皮质集合管K+重吸收障碍而引起低钾血症，PGE2和PGI2释放增多，后者激活激肽释放酶激肽系统，抵抗血压升高。约76%的患者血钠降低，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAA），亦使血中肾素、AT-2、醛固酮增加，肾小管排钾增多，尿钾增高，血钾降低。
后天性Bartter综合征
慢性肾脏疾患和药物性肾损害引起后天性Bartter综合征。在后天性Bartter综合征中，一些患者合并有肾盂扩张、输尿管扩张、原发性肾脏疾病或有药物或中草药使用史，如甘草次酸、谷茶（corn silk tea）等。Bartter综合征与空泡蝶鞍综合征的关系未明，但临床上偶见两者合并存在的情况。