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慢性淋巴细胞白血病的特殊并发症(血液病学 慢性淋巴细胞白血病)

导语:慢性淋巴细胞白血病的特殊并发症属于血液病学下的慢性淋巴细胞白血病分支内容。本篇围绕血液病学 慢性淋巴细胞白血病的特殊并发症主题,主要讲述慢性淋巴细胞白血病,白血病等方面医学知识。

作为血液系统和免疫系统的恶性肿瘤,同时具有患者发病年龄大、病程长的生物学特点,CLL与其他白血病相比,在观察与治疗的过程中,会出现某些特殊的并发症。

自身免疫性血细胞减少

CLL伴有免疫功能异常,包括免疫缺陷和自身免疫现象。CLL细胞具有自身反应的特点,靶细胞主要是成熟的血细胞。常见者为红细胞,其次为血小板,原因尚不清楚。临床上导致自身免疫性溶血性贫血(AIHA),免疫性血小板减少症(ITP),少数为骨髓衰竭和纯红再障(PRCA)。

约5%的CLL也是AIHA的常见病因之一。CLL患者在病程中可发生AIHA,肿瘤分期越晚,发生率越高。AIHA的重要诊断依据为直接抗人球蛋白试验(DAT)。Catovsky等报告,以常规DAT检测1273例未经治疗的CLL患者,8. 6%为阳性,采用有丝分裂原刺激的DAT可提高阳性率。

ITP是CLL时另一种免疫性血细胞减少的形式,发生率约2%~3%,其中三分之一同时伴有DAT阳性或AIHA,但ITP的诊断需要排除其他引起血小板减少的原因,如脾亢等。

PRCA较为少见,贫血发生时骨髓中红系造血细胞缺如,在CLL中的发生率为1%,可能由CLL时过多的大颗粒淋巴细胞抑制红系造血。

值得注意的是,某些治疗CLL的药物可引起CLL患者自身免疫性血细胞减少,最常见者为氟达拉滨。1998年,美国FDA得到37例CLL在使用氟达拉滨后发生溶血性贫血的报告,6例同时发生了ITP,最终导致7例(29%)死亡。2007年英国CLL工作组的一项研究观察了194名经氟达拉滨治疗的患者,溶血性贫血的发生率11%,与单用苯丁酸氮芥组相似(12%),而同时观察的196例接受环磷酰胺+氟达拉滨治疗的患者,仅5%患者发生溶血性贫血。Beyer M等认为:CLL患者体内Treg细胞增加,这类细胞对氟达拉滨较敏感,接受治疗后其数量下降,免疫抑制功能降低,从而导致自身免疫性血细胞减少。

CLL合并免疫性血细胞减少的治疗,基本上与原发的免疫性血细胞减少相同。首选糖皮质激素,如泼尼松,1mg/(kg•d),10~14天后逐渐减量。若疗效不佳,可换用其他免疫抑制剂、静脉用免疫球蛋白或抗CD20单克隆抗体等。此时可同时进行CLL的治疗,但要注意监测并发症有无加重。最为困难的是CLL治疗相关的免疫性血细胞减少,在继续给予化疗前,先服用免疫抑制剂,可能避免AIHA或ITP复发或加重。也有学者报告长期服用环孢素可以使得曾发生氟达拉滨诱发AIHA的CLL患者仍可耐受氟达拉滨的治疗。

Richter综合征(RS)

Richter综合征是指CLL患者在组织学上进展为侵袭性淋巴增殖性疾病,主要是弥漫大B细胞淋巴瘤,也包括HL、PLL、HCL等。由Maurice Richter于1928年首先描述,当时称为“网织细胞肉瘤”。目前也有人认为此综合征的出现是CLL患者的第二肿瘤。

RS的发生率约为2. 8%~10. 7%。1993年,美国MDACC小组报告了148例RS,由CLL的诊断至出现RS的中位时间为48个月。可能的危险因素有:CLL晚期、LDH升高、β2微球蛋白升高ZAP70表达等。

临床表现以突然出现的B症状和迅速肿大的淋巴结为特点,1/3患者有结外病变,往往伴有贫血和血小板减少、免疫球蛋白升高。RS的诊断有赖于再次淋巴结活检,以取得病理学依据。在活检前有条件可以行PET- CT检查,以帮助选择活检部位,敏感性高达91%,特异性为80%。

CLL患者一旦出现RS,需按照侵袭淋巴瘤治疗。经典的联合化疗方案如B- CHOP、DHAP等,或包括氟达拉滨的FAD等,皆可取得暂时的疗效。但生存期很短,多于6个月内死亡。2008年Tsimberidou等报告:以OFAR方案(奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷和利妥昔单抗)治疗了20例Richter综合征,总反应率50%,CR者20%,但中位生存期同样不足8个月。因此,可以说RS是CLL的终末期表现,仅少数能够进行Allo- BMT的年轻患者可以较长期的无进展生存。

第二肿瘤

CLL患者发病年龄较大,生存期较长,很容易发生第二肿瘤,接受过的化疗或放疗同时也是致癌因素。此外,免疫异常、反复感染也增加了CLL患者第二肿瘤的发病率。第二肿瘤的类型不仅是实体瘤,如卡波西肉瘤、肺癌、喉癌、黑色素瘤等,也包括其他血液系统肿瘤,如MDS、AML等。Schollkopf观察了1943~2003年共60年间在丹麦诊断的12 373例CLL患者,平均随诊的时间3. 8年,第二肿瘤标化发生率总体<1. 59%。在病程中,发生第二肿瘤的风险保持稳定,常见的第二肿瘤类型前五位为:肺癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌。Tsimberidou等回顾了1985~2005年于MDACC就诊的2028例CLL患者,发现16%已有第二肿瘤,11%在随诊过程中出现另一肿瘤,中位发生时间距诊断CLL后6. 3年,CLL患者发生第二肿瘤的风险较预计值高出2倍以上。该作者报告第二肿瘤的发生部位,除皮肤癌外,主要位于前列腺、乳腺、胃肠道、淋巴结和肺;独立发生第二肿瘤的风险因素包括:老年、男性、β2微球蛋白升高、乳酸脱氢酶升高、血肌酐升高,而细胞遗传学异常和化疗影响的作用尚不肯定。

总之,在诊治CLL患者时,要警惕第二肿瘤的存在与发生。

感染

CLL患者易于罹患各种感染,有时反复发生,处理不当,往往危及生命,甚至死亡。在西方国家,50%以上CLL患者会出现反复感染,而且成为最主要的死亡原因,在各种死亡原因中占60%~80%。

CLL患者易于合并感染的根本原因是免疫缺陷。CLL时,经常出现低免疫球蛋白血症,也可伴发抗原-抗体反应减弱,这种体液免疫力功能低下会导致严重的细菌性感染,而定期注射人免疫球蛋白,可预防感染的发生。同时,CLL患者的T细胞也发生了质量与数量的变化,皮肤试验中抗原回忆反应缺失,CD4/CD8比值下降,NK细胞功能也逐渐降低,这些改变皆影响到CLL患者的细胞免疫功能,成为易感染的危险因素。

除了CLL疾病本身的免疫缺陷外,CLL的治疗可进一步加重免疫抑制。长期服用烷化剂,都会引起程度不等的中性粒细胞减少,甚至达到“粒细胞缺乏”状态,此时细菌感染几乎不可避免。糖皮质激素在治疗自身免疫性贫血等并发症时,也抑制了患者的免疫功能,加重感染。近年问世的以氟达拉滨为代表的嘌呤类似物可以在2~3个月内迅速减少CD4+细胞数量,停药后这种现象可持续两年之久,极易造成各种机会性感染。氟达拉滨也有明显的骨髓抑制作用,减少中性粒细胞、单核细胞的生成。单克隆抗体,如利妥昔单抗(抗CD20)、阿伦单抗(抗CD52),对CLL细胞有较好的靶向杀伤作用,但同时可将外周B淋巴细胞减少90%以上,甚至接近于0。20%的患者免疫球蛋白呈轻度下降。这一副作用虽然没有明显增加机会感染的发生率,却有激活潜在病毒,如HBV的风险。

S. Francis等回顾性分析了280例CLL患者合并感染的情况,认为:确诊时较晚的临床分期、Ig Hv突变检测阴性、初始化疗方案的强度,可能预示患者将发生严重感染,需要采取静注人丙种球蛋白和给予抗生素等预防措施。

CLL患者合并的感染中以细菌性感染为主,G+ 和G-细菌感染发生率类似;病毒和真菌感染发生率皆不到10%;约1/3患者病原体不明。自应用嘌呤类似物以来,肺孢子菌、李斯特菌、分枝杆菌、疱疹病毒、曲霉菌等病原体感染有增加趋势。

(沈悌)