骨髓增生异常综合征的治疗(血液病学 骨髓增生异常综合征)
由于病因和发病机制尚未能完全阐明，迄今为止MDS还没有统一的特殊治疗方案，但对于MDS治疗原则的认识已逐渐趋于一致。
虽然MDS就其实质来说是一组恶性克隆性疾病，转变为白血病的危险性很高，但患者的自然临床过程和转归差异极大，真正转变为AML的患者不超过总体的30%。多数患者终其一生并未发生白血病转化，而是一直处于顽固性血细胞减少状态。这些患者生活和生命所受到的实际威胁是血细胞减少所引致的生活质量劣化和并发症，如感染、出血、贫血性心脏改变等。因此，MDS的治疗必须个体化地分别决策，目前国际上治疗MDS的趋势是对于大多数病程平稳、以顽固性血细胞减少为主要表现，而基本上没有恶性表征的患者，特别是对于低危和高龄MDS患者，治疗目标应主要是提高血细胞数量和保持较好的生活质量，支持治疗应是这些患者的主要甚至唯一治疗手段。
对于有明确白血病基本表征的患者，可考虑采用与AML基本相同的治疗选择，目标是杀灭恶性克隆，恢复正常造血功能。在给一个确诊的MDS患者作治疗决策时，主要考虑以下三点：①患者的国际预后积分系统（IPSS）危度分组；②患者的年龄；③患者的体能状况。现今MDS的治疗选择主要有：①单纯支持治疗；②刺激正常残存造血干/祖细胞和（或）改善病态造血克隆的造血效率；③根除病态造血克隆并恢复正常造血。
现将已经用于MDS的各种治疗手段分述于下。
支持治疗
支持治疗应是IPSS低危/中危-Ⅰ患者，特别是高龄MDS患者的主要甚至唯一治疗手段，这一观点应引起高度重视，从而避免过度治疗。支持治疗包括：
1.对于无临床症状、不需输血、血红蛋白＞100g/L、中性粒细胞＞1×109/L、PLT＞75×109/L的患者，可随诊观察，给予必要的心理支持，并进行生活质量评估。
2.输血治疗 现今尚无确定是否需要红细胞输注的血红蛋白界限值，主要根据贫血相关症状的临床判断。一般来说，当血红蛋白＜80g/L时应考虑红细胞输注，当反复出现非溶血性发热性输血反应后应输少白细胞的红细胞。慢性血小板减少患者只需观察而不必进行预防性血小板输注，血小板计数10×109/L为预防性血小板输注的指征，当有发热、感染时应提高到20×109/L。对于血小板无效输注或显著血小板减少的患者可考虑加用氨甲苯酸或其他抗纤溶药物。如果患者考虑进行造血干细胞移植（SCT）所输血制品应在输注前进行照射。
3.感染的处理 中性粒细胞减少的MDS患者尚无证据支持应常规给予预防性抗细菌或真菌药物。严重中性粒细胞减少患者可以考虑预防性小剂量G-CSF治疗以维持中性粒细胞计数＞1×109/L。有明确感染灶时采用静脉抗生素治疗。
4.去铁治疗 最近Leitch等的研究结果首次证实去铁治疗可显著提高IPSS低危/中危-ⅠMDS患者的总体生存期（接受去铁治疗组在160个月时尚未达中位生存期，未接受去铁治疗组中位生存期为40. 1个月）。接受去铁治疗的指征是IPSS低危/中危-ⅠMDS患者，预计生存期较长、已累计输RBC≥25U（约5g铁）或血清铁蛋白＞1000μg/L。最常用的去铁剂是去铁胺（desferrioxamine），20～40mg/kg，皮下输注12小时，或1g/d，皮下注射，5～7天/周，至铁蛋白浓度＜1000μg/L，当铁蛋白浓度2000μg/L后，去铁胺剂量不要超过25mg/kg。口服去铁剂deferasirox（ICL670，Exjade）于2005年11月和2006年9月先后获美国FDA和欧洲医疗局批准用于由于输血导致的慢性铁超负荷治疗，剂量为20～30mg/（kg•d）。去铁治疗的目标是血清铁蛋白＜1000μg/L。
5.细胞因子治疗 常用方案为用EPO±G （GM）-CSF。首选单用重组人EPO（rHuEPO），10 000U/d，连用6周，无效者可再用6周或加用GCSF。G-CSF用量按从75μg/d→150μg/d→300μg/d每周递增，使白细胞计数维持在（6～10）×109/L。有效患者，在达到最佳疗效后，G-CSF用量减为每周3次，rHuEPO间隔4周调整一次用量，改为每周5天→每周4天→每周3天至维持最佳疗效的最低用量。已有研究证实每月RBC输注量＜2U且血清EPO水平＜500U/L的患者有效率可达74%，每月RBC输注量＞2U或血清EPO水平＞500U/L的患者有效率为23%，而每月RBC输注量＞2U且血清EPO水平＞500U/L的患者有效率仅为7%。
刺激正常残存造血干/祖细胞和（或）改善病态造血克隆的造血效率
1.免疫抑制剂
那些HLA-DRB1-15阳性、骨髓增生减低、染色体核型正常、IPSS低危组、存在有PNH克隆的患者和红细胞输注时间＜2年且需要治疗的患者，可选用环孢素［3mg/（kg•d）］和ATG ［40mg/（kg•d）×4d］治疗。
2.免疫调节剂
雷利度胺（revlimid）是沙利度胺（thalidomide）的类似物，是在沙利度胺邻苯二酰环的第4位引入一个氨基并去除环上的羰基后形成的一个新化合物。作为第二代免疫调节药物（IM-iD），雷利度胺的化学性质比沙利度胺更稳定，抗肿瘤、免疫调节等作用更强，同时克服了沙利度胺常见的不良反应。雷利度胺治疗伴单纯5q31. 1-异常或5q31. 1-异常伴有额外染色体异常的MDS患者脱离输血率分别为69%和49%，获得血液学疗效的患者中有76%的患者同时获得了细胞遗传学疗效（核型异常细胞比例减少≥50%），其中55%的患者达完全缓解（CR）。雷利度胺于2005年12月27日获美国FDA批准用于治疗5q-伴或不伴额外细胞遗传学异常且依赖输血的低危和中危-ⅠMDS患者，推荐治疗方案为10mg/d，根据血象调整剂量。
3.其他
①雄激素类：剂量和用法可参阅本书第40章，接受治疗的患者中约30%左右可有血红蛋白不同程度的升高；②三氧化二砷、维A酸（ATRA）、氨磷汀（amifostine）、己酮可可碱（pentoxifylline）等治疗MDS有一定疗效，均属于探索试用阶段，尚有待更多临床验证。
根除病态造血克隆并恢复正常造血
5-氮杂胞苷
Ⅲ期随机对照临床试验CALGB 9221比较了5-氮杂胞苷与标准支持治疗治疗MDS的疗效。共191例患者，99例为5-氮杂胞苷联合支持治疗，92例患者单纯支持治疗。5-氮杂胞苷的用法为75mg/（m2•d），皮下注射，连用7天，28天为一疗程，治疗组至少连续用4个疗程，如达到完全缓解（CR），再继续用至少3个疗程，如达部分缓解（PR）或血液学改善（HI），则一直使用至完全缓解或复发为止。5-氮杂胞苷治疗组总有效率为60%，CR、PR和HI分别为7%、16%和37%，明显高于支持治疗组（总有效率为5%，CR、PR和HI分别为0%、0%和5%）。低危MDS（RA和RARS）患者的总有效率为59%（CR、PR和HI分别是9%、18% 和32%），高危MDS（RAEB、RAEB-t）患者的总有效率为61%（CR、PR和HI分别是8%、15%和38%），MDS低危组和高危组之间疗效无显著差别。5-氮杂胞苷治疗组开始显效和达到最佳疗效的中位时间分别是64天和93天，中位持续缓解时间是15个月（11～20个月）。美国FDA于2004年5月19日批准并推荐将5-氮杂胞苷用于所有的MDS患者，尤其是年龄小于75岁，且不适合化疗或干细胞移植的中危-Ⅱ/高危MDS患者。5-氮杂胞苷推荐用法为75mg/ （m2•d），皮下注射，连用7天，28天为一疗程，至少连续使用4个疗程。新近一个5-氮杂胞苷与常规治疗方案（包括最佳支持治疗、小剂量阿糖胞苷和AML方案化疗）随机对照研究结果表明5-氮杂胞苷较常规治疗可显著提高患者的总体生存期。
地西他滨
Ⅲ期临床试验证实地西他滨治疗组［地西他滨45mg/（m2•d），分三次静脉滴注，连用3天，每6周为1疗程］缓解率和血液学进步分别为17%（其中CR率为9%）和13%，明显高于支持治疗组（分别为0%和7%），前者的中位持续缓解时间为10. 3个月。在地西他滨治疗组中，对地西他滨治疗有效的患者中位生存期明显高于地西他滨治疗无效的患者，分别为23. 5个月和13. 7个月。美国FDA于2006年5月2日已正式批准地西他滨用于治疗MDS患者，包括初治和治疗过的MDS、所有FAB亚型的原发或继发MDS及IPSS积分为中危-Ⅰ、中危-Ⅱ和高危MDS患者。推荐治疗方案为：45mg/（m2•d），每天分三次（每8小时一次）静脉滴注，滴注时间在3小时以上，连续治疗3天（总剂量为135mg/m2），每6周为1疗程，至少治疗4个疗程，一旦治疗有效应继续治疗。
其他单药化疗
①小剂量阿糖胞苷（Ara-C）：使用最多，经验也较成熟。剂量为10～20mg/ （m2•d），分两次皮下注射或持续静脉滴注，疗程7～21天，一般为20天。有效率40%左右，但明显有效和完全缓解者仅为20%，持续时间较短，多数不超过半年。副作用主要是骨髓抑制，治疗相关死亡率10%～25%。然而，目前尚无肯定证据表明此项治疗能比单纯支持治疗延长生存期或降低转白率，因此，现在不主张单独使用小剂量Ara-C治疗方案，但有以小剂量Ara-C为基础的CAG方案［阿糖胞苷（Ara-C）10mg/（m2•次），皮下注射，每12小时一次，d1～14；阿柔比星（ACR）5～7mg/（m2•d），静脉注射，d1～8；粒细胞集落刺激因子（G-CSF）200μg/（m2•d），皮下注射，d1～14。当中性粒细胞绝对值计数（ANC）＞5×109/L或白细胞（WBC）＞20×109/L时，G-CSF暂停或减量。已有治疗中、高危MDS患者CR可达50%的报道。②小剂量美法仑：日本Omato等于1996年首次报道用小剂量美法仑（2mg/ d，口服）治疗21例高危老年（中位年龄65岁）MDS患者（RAEB 6例，RAEB-t 15例），7例获CR （33. 3%），达CR时美法仑总剂量为（140±19）mg，中位CR时间为14. 5个月；达CR的7例患者中6例为骨髓低增生性，后者的CR率为55%（6/11例）；治疗过程中未发现骨髓抑制、血细胞减少等不良反应。2000年，德国Denzlinger等用同样方案治疗14例高危老年MDS患者（RAEB 8例，RAEB-t 5例，CMML 1例），4例获CR（28. 6%），其中3例为骨髓低增生性，后者的CR率60. 0%；治疗过程中未发现药物不良反应。我们采用该方案治疗30例中、高危患者，完全缓解（CR）9例（30. 0%），部分缓解（PR）3例（10. 0%），骨髓缓解（MCR）加血液学进步（HI）3例（10. 0%），MCR 1例（3. 3%），病情稳定4例（13. 3%），失败10例（33. 3%），总有效率（完全缓解、部分缓解、骨髓缓解及病情稳定）66. 7%。
AML方案化疗
MDS强烈联合化疗的指征，应综合患者的年龄、体能状况（performance status，PS）和IPSS危度加以确定。现今多数学者倾向于年龄≤60～65岁，确诊后时间不长，PS良好，IPSS中危-Ⅱ和高危的MDS患者可选择强烈联合化疗。由于MDS与AML的相关性，一般采用治疗AML的化疗方案。有学者配对分析58对分别接受联合化疗或支持治疗的高危MDS患者，结果中位活存时间为18个月：8个月，5年活存率为18%：7%。可见联合化疗对高危MDS有肯定的近期和远期疗效。但总的看来，与AML相比，MDS联合化疗的CR率较低、CR持续时间较短、复发率较高；而且由于MDS患者的正常造血储备能力很差，对强烈化疗的承受能力很低，容易发生化疗后骨髓造血功能严重而持久的抑制，导致治疗相关死亡。
关于MDS强烈化疗疗效的报道彼此间差异很大，CR率低至15%，高至65%，个别报道CR率甚至高达80%。这可能主要与病例选择差异有关。治疗相关死亡率15%～35%，中位活存时间为10～18个月。年龄＜50岁，染色体核型正常，骨髓中原始细胞短期内迅速增多，Auer小体（+）等，疗效较好。但也有学者认为MDS联合化疗的疗效并不比AML差，如Bernstein等回顾性分析1984～1992年间接受联合化疗的915例AML，发现其中38例按FAB标准应诊断为MDS。对比这38例与其余877例AML的疗效与转归：完全缓解率为83%：77%，治疗相关死亡率为8%：12%，中位完全缓解持续时间为11. 9个月：15. 4个月，中位活存时间为14个月：16. 5个月。两者之间均无明显差异。
近几年来试用VP-16+氟达拉滨（fludarabine）+ Ara-C或VP-16+拓扑替康（topotecan）+Ara-C三药联合方案治疗高危MDS取得了较高的CR率（＞60%），值得进一步试用。
造血干细胞移植（HSCT）
一、异体造血干细胞移植（Allo-HSCT）
：是目前唯一可能治愈MDS的手段。供体的选择仍以HLA匹配的同胞供体为主，其他依次为HLA匹配的无关供体，HLA部分匹配的家庭成员供体。预处理方案主要有Bu-Cy方案［Bu 4mg/（kg•d）×4天，Cy 60mg/ （kg•d）×2天］和Cy/TBI（Cy 120mg/kg+TBI 10～15. 75Gy）。移植物抗宿主病（GVHD）的预防一般采用甲氨蝶呤（MTX）+环孢素（CsA）方案：MTX 10mg/ （m2•d），静脉输注，d1、8、15、22、29（或d1、3、6、11），CsA 1. 5mg/（kg•d），静脉输注，q12h，从移植前1天开始直至能口服时改为6. 25mg/kg，q12h，口服至移植后50天，以后每周减5%至6个月时停用。
疗效各家报道不一。国际骨髓移植登记处（IBMTR）1989～1994年共登记接受HLA相合供者Allo-BMT的MDS患者449例。移植后4年无病生存（DFS）率：RA/RARS 49%，RAEB 31%，CMML 28%，RAEB-t 25%；移植相关死亡（TRM）率48%。美国西雅图骨髓移植中心1981～1996年实施MDS患者Allo-BMT 251例，6年DFS率40%，其中年龄＜20岁者DFS率60%，而＞50岁者DFS率仅20%。复发率18%，非复发死亡率42%。欧洲BMT（EBMT）组1997年报道MDS患者Allo-BMT 1378例，3年DFS 率36%，复发率36%。其中885例是接受HLA相合同胞骨髓：RA/RARS DFS率55%，复发率13%，而高危MDS分别为28%和43%。影响DFS率及复发率的主要因素有FAB亚型、确诊至移植的时间、移植前骨髓中原始细胞百分比、血缘或非血缘供者及移植后GVHD的程度等。最近研究证实IPSS是预测HSCT疗效的一个独立指标。
当前对于MDS患者Allo-HSCT的倾向性意见：年龄＜50岁，有HLA相合供者的IPSS高危和中危-Ⅱ患者，应争取尽早施行Allo-HSCT；而有同样条件的IPSS低危和中危-Ⅰ患者，由于其相对良性的自然病程，则应慎重权衡利弊，严格掌握治疗指征。Cutler等的研究结果表明IPSS低危/中危-Ⅰ患者在出现新的染色体异常、进行性加重的血细胞减少以及进展为更高IPSS危度时施行HSCT可获最大总体生存。
二、自体造血干细胞移植（Auto-SCT）
已经证明MDS患者经强烈化疗获得完全缓解后，其外周血中可以收获到多克隆性可能是正常的干祖细胞。这一发现为MDS患者施行Auto-HSCT提供了理论依据。de Witte等报道了EBMT的79例（19例为RAEB/ RAEB-t、39例为继发性AML、21例为治疗相关MDS 或AML）化疗后在CR1进行Auto-SCT的结果。干细胞来源73例为骨髓，3例为外周血干细胞，另3例同时接受了骨髓和外周血干细胞。其2年的OS率、DFS率、复发率分别为39%、34%和64%，其中19例原发性MDS分别为46%、40%和58%。治疗相关死亡率小于10%。年龄小于40岁的患者疗效明显好于大于40岁的患者。疗效失败的主要原因是复发率高（56%）。另一欧洲协作组报道185例MDS和继发性白血病自体干细胞移植的初步结果，发现遗传学低危/中危组患者的2年生存率（52%）明显好于高危组（28%）患者。Wattel等回顾性分析83例MDS强化疗后进行自体骨髓/外周血干细胞移植的结果。化疗后42例（51%）获CR，其中24例进行了自体干细胞移植，50%（12例）的患者仍存活，其中位DFS为29个月，PBSCT较ABMT造血恢复快。Auto-SCT治疗MDS仍处于探索阶段，无合适供体或不适于做Allo-HSCT的高危MDS患者，Auto-SCT可以选择作为强烈化疗获缓解后的强化治疗手段。